Při posuzování, zda existují důkazy pro tyto typy účinků, se vychází z těchto kritérií:
3.2.4 Poznámky k používání věty R 48
Používání této věty označující specifickou rizikovost se vztahuje ke specifické oblasti biologických účinků za podmínek popsaných níže. Pro použití této R-věty se považuje za vážné poškození zdraví smrt, zřetelná porucha funkce nebo morfologické změny, které jsou toxikologicky významné. Je rovněž důležité, jsou-li tyto změny nevratné. Rovněž je důležité zvažovat ne jenom specifické závažné změny v jednom orgánu nebo biologickém systému, ale také všeobecné změny méně závažného charakteru postihující více orgánů, nebo závažné změny celkového zdravotního stavu.

3.2.4.1 Skutečnosti, které indikují, že je nutno použít větu R 48:

3.2.4.2 Skutečnosti, které ukazují, že není nutno použít větu R 48
Použití této R-věty je omezeno na „vážné poškození zdraví při dlouhodobé expozici“. Lze pozorovat mnoho účinků dotyčné látky jak na člověka, tak na zvířata, které nebudou opravňovat k použití věty R 48. Tyto vlivy jsou významné, když se pokoušíme stanovit dávku, při níž nejsou pozorovány žádné účinky chemické látky. Příklady dobře dokumentovaných změn, které obvykle neopravňují ke klasifikaci používající větu R 48, bez ohledu na jejich statistickou významnost, zahrnují:

a) případy úmrtí způsobené látkou,

b) – závažné funkční změny centrálního nebo periferního nervového systému, včetně zraku, sluchu a čichu, zjištěné klinickým vyšetřením nebo jinými vhodnými metodami, například elektrofyziologicky,
– závažné funkční změny jiných systémů orgánů, například plic;

c) jakékoli odpovídající změny klinických, biochemických a hematologických, nebo urologických parametrů, zjišťovaných analýzou moče, které signalizují závažné dysfunkce orgánů. Za zvláště závažné se považují hematologické změny, lze-li předpokládat, že jsou způsobeny sníženou tvorbou krevních buněk v kostní dřeni;

Výše uvedené důkazy se nejčastěji získávají z pokusů na zvířatech. Při posuzování údajů získaných z praktických zkušeností je třeba věnovat zvláštní pozornost úrovni expozice.
– závažné morfologické změny, které jsou potenciálně vratné, ale představují jasný důkaz poškození funkce orgánu, například závažné tukové změny v játrech, těžká akutní tubulární nefróza ledvin, vředová (ulcerující) gastritida,
– důkaz značného odumírání buněk v životně důležitých orgánech, neschopných regenerace, například fibróza myokardu nebo odumření nervu, nebo v populacích kmenových buněk (stem cell), například aplázie nebo hypoplázie kostní dřeně.
d) závažná poškození orgánů zjištěná při mikroskopickém vyšetřování pitevního materiálu (histopatologicky):
– rozsáhlá nebo těžká nekróza, fibróza nebo tvorba granulomů v životně důležitých orgánech s regenerační kapacitou, například v játrech,

a) klinická pozorování nebo změny v přibývání tělesné hmotnosti, příjmu potravy nebo vody, která mohou mít určitou toxikologickou významnost, avšak samotná neprokazují „vážné poškození“,

b) malé změny odhalitelné metodami klinické biochemie, hematologickými metodami nebo analýzou moče, které mají neurčitou nebo minimální toxikologickou významnost,

c) změny hmotnosti orgánů bez známek poškození jejich funkce,

d) reakce představující přizpůsobení organismu (např. migrace makrofágů v plicích, hypertrofie jater a indukce tvorby enzymů, hyperplastická reakce na dráždivé látky). Pro místní účinky na kůži, způsobené opakovanou aplikací látky na kůži, je vhodnější klasifikovat tuto látku větou R 38 „dráždí kůži“,

e) kde byl prokázán mechanismus toxicity, specifický pro danou látku (např. specifické metabolické změny).