4.2.3 Látky toxické pro reprodukci

4.2.3.1 Pro účely klasifikace a označení a vzhledem k současnému stavu znalostí se tyto látky dělí do tří kategorií:
Látky toxické pro reprodukci kategorie 1 (Repr. kat. 1)
Látky, o nichž je známo, že poškozují fertilitu u člověka.
Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látkou a poškozením fertility.
Látky, o nichž je známo, že jsou příčinou fetální toxicity u člověka.
Existují dostatečné důkazy pro stanovení příčinné souvislosti mezi expozicí člověka látkou a následnými účinky fetální toxicity u potomstva.
Látky toxické pro reprodukci kategorie 2 (Repr. kat. 2)
Látky, se kterými je třeba zacházet, jako by poškozovaly fertilitu u člověka
Existují dostatečné důkazy, které dovolují silný předpoklad, že expozice člověka látkou může mít za následek poškození fertility, na základě:
– jednoznačného důkazu u studií na zvířatech o poškození fertility za nepřítomnosti vlivu toxicity, ke kterému dochází při přibližně stejných hladinách dávek jako u jiných toxických účinků, které však nejsou sekundárním nespecifickým důsledkem jiných toxických účinků,
– jiných odpovídajících informací.
Látky toxické pro reprodukci kategorie 3 (Repr. kat. 3)
Zpravidla na základě:
– výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro předpoklad silného podezření o poškození fertility nebo důkaz poškozené fertility, ke kterému dochází při přibližně stejných hladinách dávek, jako u jiných toxických účinků, avšak nejsou dostatečné důkazy pro zařazení do kategorie 2,
– jiných odpovídajících informací.
Zpravidla na základě:
– výsledků příslušných studií na zvířatech, které poskytují dostatečné důkazy pro předpoklad silného podezření o fetální toxicitě, při nepřítomnosti známek zřetelné toxicity ze strany samice, nebo ke kterým dochází při přibližně stejných hladinách dávek, jako u jiných toxických účinků, které však nejsou sekundárním nespecifickým důsledkem jiných toxických účinků, avšak nejsou dostatečné důkazy pro zařazení do kategorie 2,
– jiných odpovídajících informací.

a) Látky, které vyvolávají obavy z hlediska poškození fertility u člověka

b) Látky, které vyvolávají obavy vzhledem k možné fetální toxicitě u člověka

4.2.3.2 Používají se následující symboly a věty označující specifickou rizikovost
Látky toxické pro reprodukci kategorie 1:
Látkám, které poškozují fertilitu u člověka
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením „toxický“ a níže uvedená R-věta
T; R 60 Může poškodit reprodukční schopnost
Látkám, které způsobují fetální toxicitu
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením „toxický“ a níže uvedená R-věta
T; R 61 Může poškodit plod v těle matky
Látky toxické pro reprodukci kategorie 2
Látkám, které je třeba považovat za poškozující fertilitu člověka
se přiřazuje se grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením „toxický“ a R-věta níže uvedená:
T; R 60 Může poškodit reprodukční schopnost
Látkám, které je třeba považovat za způsobující fetální toxicitu
se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti T se slovním vyjádřením „toxický“ a níže uvedená R-věta:
T; R 61 Může poškodit plod v těle matky
Látky toxické pro reprodukci kategorie 3
Látkám, které vyvolávají obavy vzhledem k poškození fertility u člověka se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením nebezpečnosti „zdraví škodlivý“ a níže uvedená R-věta:
Xn; R 62 Možné nebezpečí poškození reprodukční schopnosti
Látkám, které vyvolávají obavy vzhledem k možné fetální toxicitě u člověka se přiřazuje grafický symbol nebezpečnosti se slovním vyjádřením nebezpečnosti „zdraví škodlivý“ a níže uvedená R-věta:
Xn; R 63 Možné nebezpečí poškození plodu v těle matky

4.2.3.3 Poznámky ke kategorizaci látek toxických pro reprodukci
Pojem toxický pro reprodukci zahrnuje jak nepříznivé ovlivnění mužské a ženské plodnosti (fertilita), tak vznik nedědičného poškození plodu (fetální toxicita). Lze tedy rozlišovat dvě skupiny:
– nepříznivé účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost,
– poškození vývoje plodu (toxický účinek na plod).
Klasifikace látek jako toxických pro reprodukci je určena k použití u látek, které mají vnitřní nebo specifické vlastnosti, které vytvářejí tyto toxické účinky. Látky nelze klasifikovat jako toxické pro reprodukci, jestliže jsou tyto účinky způsobeny výhradně jako nespecifický sekundární důsledek jiných toxických účinků. Nejvíce se to týká těch látek, které jsou toxické pro reprodukci při takových hladinách expozice, při nichž se nevytvářejí jiné příznaky toxicity.
Zařazení sloučeniny do kategorie 1 z hlediska účinků na fertilitu anebo toxicitu pro vývoj je založeno na epidemiologických údajích. Zařazení do kategorie 2 nebo 3 je založeno především na základě údajů získaných na zvířatech. Údaje ze studií in vitro nebo ze studií na ptačích vejcích se považují za „podpůrné důkazy“ a pouze výjimečně by mohly vést ke klasifikaci při absenci údajů in vivo.
Stejně jako u většiny jiných druhů toxických účinků se u látek projevujících toxicitu pro reprodukci očekává, že mají prahovou hodnotu nižší, než je prahová hodnota, při které by se mohly projevit nepříznivé účinky. Dokonce i když byly prokázány zřetelné účinky u studií na zvířatech, mohou být pochybnosti o jejich významnosti pro člověka z hlediska podaných dávek, například když se účinky projevily pouze při vysokých dávkách, nebo když jsou značné rozdíly v kinetice toxicity, nebo neodpovídá cesta příjmu. Z těchto a obdobných důvodů se může stát, že bude oprávněné zařazení do kategorie 3, nebo dokonce bez zařazení.
Pro látky s nízkou toxicitou je ve vyhlášce⁵) specifikován limitní test. Jestliže hladina dávky nejméně 1000 mg.kg^-1 při orálním příjmu nevyvolá žádné příznaky toxicity pro reprodukci, nepovažuje se za potřebné provádění testů při jiných hladinách dávek. Jsou-li k dispozici údaje studií prováděných s vyššími hladinami dávek, než je limitní dávka, vyhodnotí se tyto údaje společně s dalšími příslušnými údaji. Obvykle vedou ke klasifikaci „toxický pro reprodukci“ pouze účinky pozorované u dávek převyšujících limitní dávku.
Nepříznivé účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost (fertilitu)
Pro zařazení látky do kategorie 2 z důvodu poškození fertility je obvykle zapotřebí zřetelný důkaz u jednoho druhu zvířete, s podpůrným důkazem o mechanismu působení nebo místě působení, nebo chemický vztah k jiným známým antifertilitním prostředkům nebo jiným informacím získaným u člověka, který vede k závěru, že účinky budou pravděpodobně pozorovány u člověka. Pokud existují tyto studie pouze u jednoho druhu bez dalších odpovídajících podpůrných důkazů, pak je vhodné zařazení do kategorie 3.
Protože poškozená fertilita se může vyskytnout jako nespecifický průvodní jev závažné celkové toxicity nebo při značné podvýživě, lze provést zařazení do kategorie 2 pouze v případě, že existuje určitý stupeň specifičnosti toxicity pro reprodukční systém. Bylo-li prokázáno, že poškozená fertilita ve studiích na zvířatech byla způsobena špatným pářením, pak pro zařazení do kategorie 2 bude obvykle nezbytné mít důkaz o mechanismu působení, aby bylo možno interpretovat, zda je pravděpodobné, že nepříznivý účinek, jako je změna charakteru uvolňování hormonů, nastane u člověka.
Poškození vývoje plodu (fetální toxicita)
Pro zařazení do kategorie 2 je nutný zřetelný důkaz o nepříznivých účincích v dobře provedené studii na jednom nebo více druzích. Protože nepříznivé účinky v těhotenství nebo po porodu se mohou vyskytnout jako sekundární důsledek toxicity pro samici, sníženého příjmu potravy nebo vody, stresů samice, nedostatku mateřské péče, určitých nedostatků ve skladbě potravy, nedostatečné spolupráce rodičovského páru, infekcí atd., je důležité, aby se tyto pozorované účinky vyskytovaly u dobře provedených studií při hladinách dávek, které nejsou spojeny se značnou toxicitou pro samici. Důležitá je také cesta expozice. Zejména intraperitoneální injekce dráždivého materiálu může mít za následek místní poškození dělohy a jejího obsahu, takže výsledky těchto studií je třeba interpretovat opatrně a tyto výsledky samotné nemohou obvykle vést k zařazení do kategorie 2.
Zařazení do kategorie 3 je založeno na obdobných kritériích jako u kategorie 2, ale může být použito tam, kde experimentální plán má nedostatky, v jejichž důsledku jsou výsledky méně přesvědčivé, nebo kdy nelze vyloučit možnost, že účinky mohou být způsobeny nespecifickými vlivy, jako je celková toxicita.
Obecně se zařazení do kategorie 3 nebo nezařazení provádí ad hoc tam, kde zaznamenanými účinky jsou pouze malé změny v příznacích spontánních vad, malé změny v proporcích obecných variant, jako jsou pozorování při hodnocení kostry nebo malé rozdíly při hodnocení postnatálního vývoje.
Účinky v průběhu laktace
Látky, které jsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci a u nichž jsou také obavy z hlediska jejich účinků na laktaci, je nutno označit větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8).
Pro účely klasifikace se za „toxické pro reprodukci“ nepovažují toxické účinky na potomstvo, které vyplývají pouze z expozice mateřskému mléku, nebo toxické účinky plynoucí z přímé expozice dítěte, pokud tyto účinky nemají za následek poškozený vývoj potomka.
Látky, které nejsou klasifikovány jako toxické pro reprodukci, které však vyvolávají obavy z přenosu toxicity na dítě v průběhu laktace, je nutno označit větou R 64 (viz kritéria uvedená v bodě 3.2.8). Tato R-věta může být vhodná také pro látky, které ovlivňují množství nebo kvalitu mléka.
Věta R 64 se obvykle přiřazuje na základě:
Látky, o nichž je známo, že se kumulují v organismu a které se následně mohou v průběhu laktace uvolňovat do mléka, lze označit větami R 33 a R 64.

a) studií kinetiky toxicity, které prokáží pravděpodobnost, že v mateřském mléce je látka přítomna v množství dosahujícím potenciálně toxické hladiny,

b) na základě výsledků jednogeneračních nebo dvougeneračních studií na zvířatech, které prokáží přítomnost nepříznivých účinků na potomka, způsobených přenosem mateřským mlékem,

c) na základě důkazů u člověka, které svědčí o nebezpečí pro děti v průběhu kojení.

1. Nepříznivé účinky na mužskou nebo ženskou reprodukční schopnost zahrnují nepříznivé účinky na libido, sexuální chování, aspekty tvorby a vývoje spermií a vajíčka, nebo na hormonální aktivitu a fyziologickou odezvu, které by mohly interferovat s rozmnožovací kapacitou, samotným oplodněním nebo vývojem oplodněného vajíčka, včetně implantace.

2. Poškození vývoje plodu se zvažuje v co nejširším smyslu s cílem zahrnout všechny účinky, které mohou zasahovat do normálního vývoje jak před narozením, tak po narození. Zahrnuje účinky vyvolané nebo projevené prenatálně i postnatálně. To zahrnuje toxické účinky na embryo nebo plod, jako je snížená tělesná hmotnost, retardace růstu a vývoje, toxicita pro orgány, úmrtí, potrat, strukturní defekty (teratogenní účinky), funkční vady, peri-postnatální vady a poškozený postnatální duševní nebo fyzický vývoj, až po normální pubertální vývoj.