3 Obalový materiál a obaly
Fludeoxyglucosi [¹⁸F] solutio iniectabilis
Injekce s fludeoxyglukosou [¹⁸F]

Je to sterilní roztok 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukopyranosy (2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy) pro diagnostické použití. Injekce obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity fluoru-18 k datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 95 % radioaktivity odpovídá fluoru-18 ve formě 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy a 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy, přičemž frakce 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy nepřesahuje 10 % celkové radioaktivity. Nejméně 99,0 % radioaktivity odpovídá fluoru-18. Obsah 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy není vyšší než 10 mg v maximální doporučené dávce injekce.
Výroba
Výroba radionuklidu
Fluor-18 je radioaktivní izotop fluoru, který se může vyrábět různými jadernými reakcemi, např. ozařováním kyslíku-18 protony, ozařováním neonu-20 deuterony nebo ozařováním kyslíku- 16 jádry helia-3 nebo helia-4.
Radiochemická syntéza
2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosa se může připravit různými způsoby chemických syntéz, které poskytují produkty s rozdílnými hodnotami měrné radioaktivity, vedlejších produktů a možných nečistot.
Nejvíce používaná metoda přípravy je katalyzovaná nukleofilní substituce 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-β-D-mannopyranosy s [¹⁸F]fluoridem. Obvykle je [¹⁸F]fluorid adsorbován na anex a potom eluován roztokem uhličitanu draselného, který je poté vysušen odpařením. Ke zvýšení nukleofility [¹⁸F]fluoridu lze použít přídavek katalyzátoru fázového přenosu, jako je aminopolyether v suchém acetonitrilu tak, aby snadno reagoval s tetraacetylovaným mannosyltriflatem při zvýšené teplotě. Hydrolýza v alkalickém nebo kyselém prostředí poskytuje 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosu. Hydrolýza kyselinou chlorovodíkovou může vést ke vzniku 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy. Hydrolýza v alkalickém prostředí může vést ke vzniku 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy jako vedlejšího produktu.
Jiné způsoby nahrazují aminopolyether tetraalkylamoniovou solí nebo se používá nukleofilní substituce v pevné fázi na derivatizovaných anexech, např. derivatizovaných 4-(4-methylpiperidino)pyridinem.
Elektrofilní způsob přípravy 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy je založen na reakci molekulárního [¹⁸F]fluoru nebo [¹⁸F]acetylhypofluoridu s 3,4,6,-tri-O-acetyl-D-glukalem. [¹⁸F]Acetylhypofluorid se získá přeměnou molekulárního [¹⁸F]fluoru na pevný komplex s kyselinou octovou a octanem draselným. Výroba molekulárního [¹⁸F]fluoru vyžaduje přidání malého množství fluoru na plynný neonový terč, obvykle 0,1 % až 1 %, což má za následek snížení měrné radioaktivity konečného produktu. Hydrolýzou O-acetylací chráněného [¹⁸F]fluorovaného cukru vzniká 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosa a obvykle malé množství 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosy.
Přípravek může být čištěn postupně chromatograficky v kombinacích na pryskyřici zpomalující ionty, měniči iontů, oxidem hlinitým a silikagelem derivatizovaným oktadecylovými skupinami. Odstranění katalyzátoru fázové přeměny může být provedeno různými metodami, které jsou všechny založeny na použití několika separačních kolon.
Výrobní systémy a jejich provedení vyhovují požadavkům příslušných úřadů.
Výchozí suroviny
1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethamulfonyl-β-D-mannopyranosa. Zkouší se infračervenou absorpční spektrofotometru (2.2.24), srovnáním s referenčním spektrem Ph. Eur. 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethansulfonyl-β-D-mannopyranosy.
Teplota tání (2.2.14). 119 °C až 122 °C.
3,4,6-Tri-O-acetyl-D-glukal. Zkouší se infračervenou absorpční spektrofotometru (2.2.24), srovnáním s referenčním spektrem Ph. Eur. 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glukalu.
Teplota tání (2.2.14). 53 °C až 55 °C.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.
Fluor-18 má poločas přeměny 109,8 min a emituje pozitrony o maximální energii 0,633 MeV s následným anihilačním zářením gama o energii 0,511 MeV.
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 8,5; měří se zkoušený přípravek.
Chemická čistota. Jednotlivé zkoušky na chemickou čistotu se mohou vynechat, jestliže zmiňované substance nejsou používány nebo nemohou v procesu výroby vznikat.
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok (a). 10 mg glukosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml.
Porovnávací roztok (b). 10 mg 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Porovnávací roztok (c). 1,0 mg 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 2,0 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné anexem pro chromatografii silně zásaditým R (10 μm),
- mobilní fáze, kterou je hydroxid sodný 0,1 mol/l RS chráněný před atmosférickým oxidem uhličitým, s průtokovou rychlostí 1 ml/min,
- vhodného detektoru radioaktivity pro zkoušení radiochemické čistoty,
- detektoru vhodného pro cukry v požadovaném koncentračním rozsahu,
- injektorové smyčky.
Teplota kolony se udržuje mezi 20 °C a 30 °C.
Kolona se promývá mobilní fází do ustálení rovnováhy.
Nastříknou se odděleně porovnávací roztoky (a), (b) a (c). Jestliže validační studie vyloučí vznik 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy, nastříknou se odděleně porovnávací roztoky (a) a (b). Chromatogram se zaznamená po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času D-glukosy, 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy, a když je požadováno, i 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy.
Nastříkne se zkoušený roztok. Chromatogram získaný pomocí detektoru pro cukry vykazuje hlavní pík odpovídající D-glukose (zkoušený roztok z nukleofilní cesty) nebo 2-fluor-2-deoxy-D-glukose (zkoušený roztok z elektrofilní cesty). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je 2-chlor-2-deoxy-D-glukosa eluována po 2-fluor-2-deoxy-D-glukose, avšak jejich píky nemohou být úplně rozděleny. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plochy píků odpovídajících 2-fluor-2-deoxy-D-glukose a 2-chlor-2-deoxy-D-glukose nejsou větší než plochy píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b), anebo porovnávacího roztoku (c) (10 mg 2-fluor-2-deoxy-D-glukosy/F a 0,5 mg 2-chlor-2-deoxy-D-glukosy/F).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 0,110 g aminopoly etheru R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.
0,2 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde Fje maximální doporučená dávka v mililitrech.
Na vrstvu se odděleně nanesou 2 μl zkoušeného roztoku a 2 μl porovnávacího roztoku. Vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 17,5% RS a methanolu R (1 + 9) po dráze asi 8 cm. Vrstva se suší 15 min na vzduchu. Poté se vystaví na nejméně 10 min působení par jodu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku skvrna odpovídající aminopolyetheru není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,2 mg/V).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 2,1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l RS se zředí vodou R na 20 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku kyseliny toluensulfonové R (0,95 g/l) a acetonitrilu R (25 + 75), s průtokovou rychlostí 0,6 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm,
- injektorové smyčky.
Teplota kolony se udržuje při konstantní teplotě mezi 20 °C a 30 °C.
Kolona se promývá mobilní fází do ustálení rovnováhy.
Nastříkne se porovnávací roztok. Zaznamená se chromatogram po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času tetrabutylamoniových iontů.
Nastříkne se zkoušený roztok. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího tetrabutylamoniovým iontům není větší než plocha píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (2,75 mg/V).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 20 mg 4-(4-methylpiperidino)pyridinu se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí stejným rozpouštědlem na objem V, kde V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Měří se absorbance zkoušeného a porovnávacího roztoku v maximu při 263 nm. Absorbance zkoušeného roztoku není větší než absorbance porovnávacího roztoku (0,02 mg/V).
Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Měření poločasu přeměny je popsáno v článku Radiofarmaca a je 105 min až 115 min. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Radiochemická čistota.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení se standardizovaným roztokem fluoru-18 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku. Standardizované roztoky fluoru-18 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita.
Uchovávání
Viz článek Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca. Průvodní informace popisuje podrobně syntetickou cestu přípravy. Označení na obalu udává maximální doporučenou dávku v mililitrech.
Indii [¹¹¹In] chloridi solutio
Roztok s chloridem inditým [¹¹¹In]
Je to sterilní roztok india-111 ve formě vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové bez přísad. Indium-111 je radioaktivní izotop india, který může být připraven ozařováním kadmia protony o vhodné energii. Roztok obsahuje 90,0% až 110,0% deklarované radioaktivity india-111 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Na jiné radionuklidy, než je indium-111, připadá nejvýše 0,25 % z celkové radioaktivity. Nejméně 95,0 % radioaktivity odpovídá indiu-111 ve formě iontů india(III). Je zvolen takový způsob přípravy, že se nepřidává žádný nosič a měrná aktivita není menší než 1,85 GBq india-111 v mikrogramu india.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý roztok.
Indium-111 má poločas přeměny 2,8 dne a emituje záření gama a rtg-záření.
Zkoušky totožností
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 1,0 až 2,0; měří se zkoušený přípravek.
Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku india-111, kromě rozdílů způsobených přítomností india-114m.
lndium-114m. Zkouška se provede po dostatečně dlouhé době, aby se neuplatňovaly krátkodobé radionuklidy, jako je indium-110m. Zaznamená se spektrum záření gama pomocí vhodného detektoru s olověnou clonou o tloušťce 6 mm umístěnou mezi vzorek o radioaktivitě asi 30 MBq a detektor. Odezva v oblasti odpovídající fotonům india-114m o energiích 0,558 MeV a 0,725 MeV nepřevyšuje odezvu získanou za použití referenčního roztoku india-114m (0,25 %) o radioaktivitě 75 kBq měřeného za stejných podmínek; všechna měření jsou vztažena k datu a hodině podání. Referenční roztoky india- 111a india-114m dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita.
Radiochemická čistota. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27), jak je uvedeno v článku Radiofarmaca, za použití silikagelu na vrstvě skleněných vláken.
Na vrstvu se nanese 5 μl zkoušeného roztoku a ihned se vyvíjí roztokem chloridu sodného R (9,0 g/l), jehož pH bylo upraveno na hodnotu (2,3 + 0,05) kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS, po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu studeného vzduchu a stanoví se rozdělení radioaktivity pomocí vhodného detektoru. Chlorid inditý [¹¹¹In] má hodnotu R_F 0,5 až 0,8. Nejméně 95 % celkové radioaktivity chromatogramu odpovídá chloridu inditému [¹¹¹ln],
Kadmium. Nejvýše 0,40 μg/ml, stanoví se atomovou absorpční spektrometrií za použití elektrotermického atomizátoru (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. 0,05 ml přípravku se zředí vhodným objemem vhodné koncentrace kyseliny chlorovodíkové R.
Porovnávací roztoky. Připraví se zředěním základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) stejnou koncentrací kyseliny chlorovodíkové R jako zkoušený roztok.
Měří se absorbance při 228,8 nm za použití kadmiové lampy s dutou katodou jako zdroje záření.
Měď. Nejvýše 0,15 μg/ml; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií za použití elektrotermického atomizátoru (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. 0,1 ml přípravku se zředí vhodným objemem vhodné koncentrace kyseliny chlorovodíkové R.
Porovnávací roztoky. Připraví se zředěním základního roztoku mědi (1 mg Cu/ml) stejnou koncentrací kyseliny chlorovodíkové R jako zkoušený roztok.
Měří se absorbance při 324,8 nm za použití měděné lampy s dutou katodou jako zdroje záření.
Železo. Nejvýše 0,60 μg/ml, stanoví se atomovou absorpční spektrometrií za použití elektrotermického atomizátoru (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. 0,1 ml přípravku se zředí vhodným objemem vhodné koncentrace kyseliny chlorovodíkové R.
Porovnávací roztoky. Připraví se zředěním základního roztoku železa (1 mg Fe/ml) stejnou koncentrací kyseliny chlorovodíkové Rysko zkoušený roztok.
Měří se absorbance při 248,3 nm za použití železné lampy s dutou katodou jako zdroje záření.
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek může být používán před dokončením zkoušky.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem india-111 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.
Uchovávání
Viz článek Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca.
Iobenguani[¹²³I] solutio iniectabilis
Injekce s jobenguanem [¹²³I]

C₈H₁₀[¹²³I]N₃
Je to sterilní roztok 1-(3-[¹²³]jodbenzyl)guanidinu nebo jeho solí prostý bakteriálních endotoxinů. Může obsahovat vhodný tlumivý roztok. Může také obsahovat zbytky použitého katalyzátoru, jako je měď v iontové formě, vhodnou stabilizační přísadu, jako je kyselina askorbová, a protimikrobní přísady. Jod-123 je radioaktivní izotop jodu, který může být získán ozařováním xenonu, obohaceného xenonem-124 (nejméně 98 %), protony a následnou přeměnou vzniklého cesia-123 přes xenon-123 na jod-123. Přípravek obsahuje 90,0% až 110,0% deklarované radioaktivity jodu-123 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 95 % radioaktivity odpovídá jodu-123 ve formě jobenguanu. Měrná aktivita není menší než 10 GBq jodu-123 v gramu báze jobenguanu. Na jiné radionuklidy než jod-123 připadá nejvýše 0,35 % z celkové radioaktivity.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.
Jod-123 má poločas přeměny 13,2 h a emituje záření gama a rtg-záření.
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 8,0, měří se zkoušený přípravek.
Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Stanoví se relativní obsah jodu-125, telluru-121 a jiných přítomných radionuklidových nečistot. Nejsou detegovány jiné radionuklidy s delším poločasem přeměny, než má jod-125. Pro stanovení jodu-125, telluru-121 a jiných radionuklidových nečistot se zkoušený roztok nechá stát po dostatečně dlouhou dobu, aby radioaktivita jodu-123 klesla na hodnotu vhodnou pro stanovení těchto nečistot. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření přeměněných radionuklidů způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Na jiné radionuklidy než jod-123 připadá nejvýše 0,35 % z celkové radioaktivity. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok (a). 0,100 g jodidu sodného R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 20,0 mg jobenguaniumsulfatu CRL se rozpustí v 50 ml mobilní fáze a zředí se jí na 100,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku dusičnanu amonného R (80 g/l), amoniaku zředěného RS2 a methanolu R (1 + 2 + 27) a jejíž průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
- vhodného detektoru radioaktivity,
-spektrofotometru s průtokovým uspořádáním při 254 nm,
- injektorové smyčky, 10 μl.
Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztoky. Nejméně 95 % radioaktivity chromatogramu odpovídá píku jobenguanu. Nejvýše 4 % radioaktivity odpovídají píku jodidu a nejvýše 1 % radioaktivity se nachází v ostatních píkách.
Měrná aktivita. Vypočítá se z údajů získaných ve zkoušce Radiochemická čistota. Obsah jobenguaniumsulfatu se stanoví z ploch píků odpovídajících jobenguanu na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Obsah báze jobenguanu se vypočítá vynásobením získaného výsledku faktorem 0,85.
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/Fm.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem jodu-123 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.
Uchovávání
Chráněn před světlem za podmínek uvedených v článku Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca.
V označení na obalu se uvede měrná aktivita vyjádřená v GBq jodu-123 na gram báze jobenguanu.
Iobenguani[¹³¹I] solutio iniectabilis ad usum diagnosticum
Injekce s jobenguanem[¹³¹I] pro diagnostické použití

C₈H₁₀[¹³¹I]N₃
Je to sterilní roztok 1-(3-[¹³¹I]jodbenzyl)guanidinu nebo jeho solí prostý bakteriálních endotoxinů. Může obsahovat vhodný tlumivý roztok. Může také obsahovat zbytky použitého katalyzátoru, jako je měď v iontové formě, vhodnou stabilizační přísadu, jako je kyselina askorbová, a protimikrobní přísady. Jod-131 je radioaktivní izotop jodu, který může být získán ozařováním telluru neutrony nebo extrakcí ze štěpných produktů uranu. Přípravek obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity jodu-131 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 94% radioaktivity odpovídá jodu-131 ve formě jobenguanu. Měrná aktivita není menší než 20 GBqjodu-131 v gramu báze jobenguanu.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.
Jod-131 má poločas přeměny 8,04 dne a emituje záření beta a záření gama.
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 8,0, měří se zkoušený přípravek
Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Stanoví se relativní obsah jodu-131, jodu-133, jodu-135 a ostatních radionuklidových nečistot. Jod-133 má poločas přeměny 20,8 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,530 MeV a 0,875 MeV. Jod-135 má poločas přeměny 6,55 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,527 MeV, 1,132 MeV a 1,260 MeV. Na jod-131 připadá nejméně 99,9 % z celkové radioaktivity.
Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok (a). 0,100 g jodidu sodného R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 20,0 mg jobenguaniumsulfatu CRL se rozpustí v 50 ml mobilní fáze a zředí se jí na 100,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku dusičnanu amonného R (80 g/l), amoniaku zředěného RS2 a methanolu R (1 + 2 + 27) a jejíž průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
- vhodného detektoru radioaktivity,
- spektrofotometru s průtokovým uspořádáním při 254 nm,
- injektorové smyčky, 10 μl.
Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztoky. Nejméně 94 % radioaktivity chromatogramu odpovídá píku jobenguanu. Nejvýše 5 % radioaktivity odpovídá píku jodidu a nejvýše 1 % radioaktivity se nachází v ostatních píkách.
Měrná aktivita. Vypočítá se z údajů získaných ve zkoušce Radiochemická čistota. Obsah jobenguaniumsulfatu se stanoví z ploch píků odpovídajících jobenguanu na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Obsah báze jobenguanu se vypočítá vynásobením získaného výsledku faktorem 0,85.
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/v m.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem jodu-131 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.
Uchovávání
Chráněn před světlem za podmínek uvedených v článku Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca.
V označení na obalu se uvede měrná aktivita vyjádřená v GBq jodu-131 na gram báze jobenguanu.
Iobenguani[¹³¹I] solutio iniectabilis ad usum therapeuticum
Injekce s jobenguanem[¹³¹I] pro terapeutické použití

C₈H₁₀[¹³¹I]N₃
Je to sterilní roztok 1-(3-[¹³¹I]jodbenzyl)guanidinu nebo jeho solí prostý bakteriálních endotoxinů. Může obsahovat vhodný tlumivý roztok. Může také obsahovat zbytky použitého katalyzátoru, jako je měď v iontové formě, vhodnou stabilizační přísadu, jako je kyselina askorbová, a protimikrobní přísady. Jod-131 je radioaktivní izotop jodu, který může být získán ozařováním telluru neutrony nebo extrakcí ze štěpných produktů uranu. Přípravek obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity jodu-131 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 92% radioaktivity odpovídá jodu-131 ve formě jobenguanu. Měrná aktivita není menší než 400 GBq jodu-131 v gramu báze jobenguanu.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý nebo slabě žlutý roztok.
Jod-131 má poločas přeměny 8,04 dne a emituje záření beta a záření gama.
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 8,0, měří se zkoušený přípravek.
Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Stanoví se relativní obsah jodu-131, jodu-133, jodu-135 a ostatních radionuklidových nečistot. Jod-133 má poločas přeměny 20,8 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,530 MeV a 0,875 MeV. Jod-135 má poločas přeměny 6,55 h a nejvíce zastoupené fotony gama mají energie 0,527 MeV, 1,132 MeV a 1,260 MeV. Na jod-131 připadá nejméně 99,9 % z celkové radioaktivity.
Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok (a). 0,100 g jodidu sodného R se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 20,0 mg jobenguaniumsulfatu CRL se rozpustí v 50 ml mobilní fáze a zředí se jí na 100,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem pro chromatografii R (5 μl),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů roztoku dusičnanu amonného R (80 g/l), amoniaku zředěného RS2 a methanolu R (1 + 2 + 27) a jejíž průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
- vhodného detektoru radioaktivity,
- spektrofotometru s průtokovým uspořádáním při 254 nm,
- injektorové smyčky, 10 μl.
Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztoky. Nejméně 92 % radioaktivity chromatogramu odpovídá píku jobenguanu. Nejvýše 7 % radioaktivity odpovídá píku jodidu a nejvýše 1 % radioaktivity se nachází v ostatních píkách.
Měrná aktivita. Vypočítá se z údajů získaných ve zkoušce Radiochemická čistota. Obsah jobenguaniumsulfatu se stanoví z ploch píků odpovídajících jobenguanu na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Obsah báze jobenguanu se vypočítá vynásobením získaného výsledku faktorem 0,85.
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek může být používán před dokončením zkoušky.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/V m.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem jodu-131 nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.
Uchovávání
Chráněn před světlem za podmínek uvedených v článku Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca.
V označení na obalu se uvede měrná aktivita vyjádřená v GBq jodu-131 na gram báze jobenguanu.
Technetii[^99mTc] mertiatidi solutio iniectabilis
Injekce s mertiatidem značeným techneciem[^99mTc]

Je to sterilní roztok, který může být připraven buď zahřátím směsi obsahující S-benzoyl-merkaptoacetyltriglycin (betiatid), slabé chelatační činidlo, jako je vínan, cínatou sůl a injekci [^99m Tc] technecistanu sodného (štěpný nebo neštěpný produkt), nebo smícháním roztoků merkaptoacetyltriglycinu (mertiatid), cínaté soli a injekce [^99mTc]technecistanu sodného (štěpný nebo neštěpný produkt) při zásaditém pH. Může obsahovat stabilizační přísady a tlumivý roztok. Injekce obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity technecia-99m k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 94 % radioaktivity připadá na komplex mertiatidu s techneciem[^99mTc].
Vlastnosti
Čirý bezbarvý roztok.
Technecium-99m má poločas přeměny 6,02 h a emituje záření gama.
Zkoušky totožnosti
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,5, měří se zkoušený přípravek.
Radiochemická čistota
Kolona se ustaluje promýváním mobilní fází A po dobu 20 min. Nastříkne se zkoušený roztok a porovnávací roztok. 10 min po každém nástřiku se přepne na mobilní fázi B a chromatogram se zaznamenává po dobu 15 min.
Zkoušku lze hodnotit, jestliže hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má přibližně stejný retenční čas jako hlavní pík na chromatogramu porovnávacího roztoku. Součet ploch píků předcházejících hlavnímu píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (odpovídající hydrofilním nečistotám, zahrnující [^99mTc]technecistan) není větší než 3,0 % součtu ploch všech píků. Součet píků následujících za hlavním píkem (odpovídající lipofilním nečistotám) není větší než 4,0 % součtu ploch všech píků.
Nejméně 94 % radioaktivity odpovídá mertiatidu značeného techneciern[^99mTc].
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem uvedeným v článku Radiofarmaca a porovná se za použití vhodného zařízení s referenčním roztokem technecia-99m nebo se změří na přístroji kalibrovaném pomocí tohoto roztoku.
Uchovávání
Viz článek Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca.

(a) Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce (a) Chemická čistota.
Jestliže jsou chromatogramy získané pomocí radioaktivního detektoru zaznamenány za předepsaných podmínek, hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má stejný retenční čas jako pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) získaného pomocí detektoru cukrů. Retenční časy pro 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosu a [¹⁸F]fluoridu jsou přibližně 90 % a pro 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosu přibližně 50 %. Ostatní píky na chromatogramu mohou patřit různě acetylovaným derivátům 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosy.
Vypočítá se obsah [¹⁸F] fluorovaných látek v procentech z plochy píků na chromatogramu zkoušeného roztoku. Součet radioaktivity odpovídající 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukose a 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannose v procentech je nejméně 95 % z celkové radioaktivity, přičemž 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-mannosová frakce nepřesahuje 10 % z celkové radioaktivity.
Metoda může podcenit nebo opominout nehydrolyzovanou nebo částečně hydrolyzovanou 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxytetraacetyl-D-glukosu, protože tyto meziprodukty mohou podporovat žádoucí hydrolýzu konečného produktu v chromatografických podmínkách.

(a) 2-Fluor-2-deoxy-D-glukosa a 2-chlor-2-deoxy-D-glukosa. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

(b) Provede se chromatografie na tenké vrstvě (2.2.27) způsobem popsaným v článku Radiofarmaca za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Na vrstvu se nanesou 2 μl až 10 μl. Vyvíjí se směsí objemových dílů vody R a acetonitrilu R (5 + 95) po dráze 8 cm. Vrstva se suší 15 min na vzduchu a vhodným detektorem se stanoví rozdělení radioaktivity. Nejméně 95 % z celkové radioaktivity je ve skvrně odpovídající 2-fluor-2-deoxy-D-glukose (R_F asi 0,45).
Možné nečistoty jsou [¹⁸F]fluorid (R_? 0,0), částečně acetylované 2-[¹⁸F]fluor-2-deoxy-D-glukosové deriváty (R_F asi 0,8 až 0,95).
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/v m.j. endotoxinu v mililitru, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

(b) Aminopolyether. Zkouška je prováděna pouze v základním roztoku před přidáním chloridu sodného při výrobě a není určena pro konečný přípravek, tj. pro injekci. Provede se chromatografie na tenké vrstvě (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelupro TLC R.

(c) Tetraalkylamoniové soli. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).

(d) Výsledná přeměna původního činidla 4-(4-methylpiperidino)pyridinu. Provede se spektrofotometrie v ultrafialové oblasti (2.2.25).

(e) Zbytková rozpouštědla (2.4.24). Koncentrace acetonitrilu nepřevyšuje 4,1 mg/V, kde V je doporučená maximální dávka v mililitrech. Přípravek se může použít před dokončením zkoušky.

a) Provede se vzestupná papírová chromatografie (2.2.26), jak je uvedeno v článku Radiofarmaca, za použití vhodného papíru jako stacionární fáze.
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Na pruh chromatografického papíru se nanesou 2 μl zkoušeného roztoku. Vyvíjí se ve směsi objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60). Papír se usuší a změří se rozložení radioaktivity vhodným detektorem. Na startu (R_F=0,0 až 0,1) není nalezeno více než 2,0% celkové radioaktivity.

b) Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 5 mg S-benzoylmerkaptoacetyltriglycinu CRL se rozpustí v 5 ml vody R zahříváním na vodní lázni. K 1 ml tohoto roztoku v uzavřené lahvičce naplněné dusíkem R se přidá 0,5 ml roztoku vínanu draselno-sodného R (40 g/l), 25 μl roztoku chloridu cínatého R (4 g/l) v kyselině chlorovodíkové 0,05 mol/l RS a 370 MBq až 740 MBq injekce (^99mTc)technecistanu sodného (štěpný nebo neštěpný produkt) v objemu nepřevyšujícím 3 ml. Směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 10 min a ochladí se na pokojovou teplotu.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze při průtokové rychlosti 1,0 ml/min:
- mobilní fáze A - směs objemových dílů lihu 96% R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R( 1,36 g/l) (7 + 93), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 6,0 pomocí hydroxidu sodného 0,1 mol/l RS,
- mobilní fáze B - směs objemových dílů vody R a objemových dílů methanolu R (10 + 90),
- vhodného detektoru radioaktivity,
- injektorové smyčky, 20 μl.

A. Zkouška se provede po dostatečně dlouhé době, aby se neuplatňovaly krátkodobé radionuklidy, jako je indium-110m. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku india-111, kromě rozdílů způsobených přítomností india-114m. Provede se přímé porovnání spekter nebo se použije zařízení kalibrované pomocí referenčního roztoku india-114m. Referenční roztok india-111 a referenční roztok india-114m dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama india-111 mají energie 0,171 MeV a 0,245 MeV.

A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama a rtg-záření způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-123, kromě rozdílů způsobených přítomností jodu-125, telluru-121 a jiných radionuklidových nečistot. Nejvíce zastoupené fotony gama jodu-123 mají energii 0,159 MeV. Jod-125 má poločas přeměny 59,4 dne a emituje rtg-záření o energii 0,027 MeV a fotony o energii 0,035 MeV. Tellur-121 má poločas přeměny 19,2 dne a nejvíce zastoupené fotony mají energie 0,507 MeV a 0,573 MeV. Referenční roztoky jodu-123, jodu-125 a telluru-121 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita.

A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Referenční roztok jodu-131 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama jodu-131 mají energii 0,365 MeV.

A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku jodu-131. Referenční roztok jodu-131 dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama jodu-131 mají energii 0,365 MeV.

A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku technecia-99m. Provede se přímé porovnání spekter nebo se použije zařízení kalibrované pomocí referenčního roztoku technecia-99m. Referenční roztoky technecia-99m dodávají laboratoře, které uznala oprávněná autorita. Nejvíce zastoupené fotony gama technecia-99m mají energii 0,140 MeV.

A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Gama fotony mají energii 0,511 MeV a v závislosti na geometrii měření může být pozorován pík o energii 1,022 MeV.

B. Ke 100 μl dusičnanu stříbrného RS2 se přidá 50 μl roztoku; vznikne bílá sraženina.

B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Radiochemická čistota. Rozdělení radioaktivity je zároveň zkouškou totožnosti přípravku.

B. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce Radiochemická čistota. Rozdělení radioaktivity je zároveň zkouškou totožnosti přípravku.

B. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce Radiochemická čistota. Rozdělení radioaktivity je zároveň zkouškou totožnosti přípravku.

B. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce b) Radiochemická čistota. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má přibližně stejný retenční čas jako hlavní pík porovnávacího roztoku.

B. Zkouška Radionuklidová čistota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Zkouška Hodnota pH, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.

C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce (a) Radiochemická čistota, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní pík na chromatogramu zkoušeného roztoku má přibližně stejný retenční čas jako hlavní pík na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).

D. Hodnotí se chromatogram získaný ve zkoušce Radiochemická čistota, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna má hodnotu R_F 0,5 až 0,8.

3.1 Materiály používané pro výrobu obalů

3.1.10 Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu pro obaly na neinjekční vodné roztoky

Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu, které vyhovují následujícím požadavkům, jsou vhodné pro výrobu obalů na neinjekční vodné roztoky. Mohou se použít také na výrobu obalů pevných lékových forem pro perorální použití a v některých případech, kdy byly provedeny zvláštní zkoušky na kompatibilitu obalu s jeho obsahem, se tyto materiály mohou použít také pro výrobu obalů na čípky. Obsahují jednu nebo více složek [poly(vinylchlorid-co-vinylacetat) nebo směs polyvinylchloridu a polyvinylacetatu nebo polyvinylchlorid]. Obsahují nejvýše 1 μg/g vinylchloridu.
Obsah chloru vyjádřený jako polyvinylchlorid je nejméně 80 %.
Mohou obsahovat nejvýše 15 % kopolymerů na bázi akrylové kyseliny a/nebo methakrylové kyseliny a/nebo jejich esterů a/nebo styrenu a/nebo butadienu.
Výroba
Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymerizačními metodami, které zaručují obsah zbytkového vinylchloridu menší než 1 μg/g. Výrobní postup se validuje, aby se prokázalo, že výsledný produkt vyhovuje následující zkoušce:
Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se head space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.
Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se roztok tisíckrát zředí dimethylacetamidem R.
Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, zátka se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Lahvička se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.
Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu).
Standardní roztok vinylchloridu. K 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.
Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se přenese po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg, asi 0,3 μg, asi 0,6 μg, asi 0,9 μg, asi 1,5 μg a asi 3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.
Chromatografický postup se provádí obvykle za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R impregnovanou 5 % dimethylstearamidu R a 5 % makrogolu 400 R,
- dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,
- plamenoionizačního detektoru.
Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.
Provede se head space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.
V souladu s požadavky na mechanické a stabilitní vlastnosti může materiál na bázi neměkčeného polyvinylchloridu obsahovat:
- nejvýše 8 % epoxidovaného sójového oleje s obsahem oxiranového kyslíku 6 % až 8 % a číslem jodovým nejvýše 6,
- nejvýše 1,5 % vápenatých nebo zinečnatých solí alifatických mastných kyselin obsahujících nejvýše sedm uhlíkových atomů nebo nejvýše 1,5 % jejich směsi,
- nejvýše 1,5 % tekutého parafinu,
- nejvýše 1,5 % vosků,
- nejvýše 2 % hydrogenovaných olejů nebo esterů alifatických mastných kyselin,
- nejvýše 1,5 % esterů polyethylenglykolu,
- nejvýše 1,5 % sorbitolu,
- nejvýše 1 % 2,4-dinonylfenylfosfitu nebo bis(4-nonylfenyl)fosfitu nebo tris(nonylfenyl)fosfitu.
Dále může obsahovat jednu z následujících skupin stabilizátorů:
- nejvýše 0,25 % cínu jako diisooktyl-2,2ˊ-[(dioktylstannandiyl)bis(thio)]diacetat obsahující asi 27 % triisooktyl-2,2ˊ,2ˊˊ-[(oktylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu,
- nejvýše 0,25 % cínu jako směs obsahující nejvýše 76 % diisooktyl-2,2ˊ-[(dimethylstannandiyl)bis(thio)]diacetatu a nejvýše 85 % triisooktyl-2,2ˊ,2ˊˊ-[(methylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu, (isooktyl je např. 2-ethylhexyl),
- nejvýše 1 % fenylikosan-1,3-dionu (benzoylstearoylmethanu) nebo 2-(4-dodecylfenyl)indolu nebo didocyl-1,4-dihydropyridin-2,6-dimethyl-3,5-dikarboxylatu nebo 1% směs těchto dvou látek.
Může obsahovat barvivo nebo pigment.
Může obsahovat oxid titaničitý jako zneprůhledňující látku.
Dodavatel materiálu prokáže vyhovující kvalitativní a vyhovující kvantitativní složení typického vzorku v každé výrobní šarži.
Vlastnosti
Prášek, kuličky, granule nebo fólie různé tloušťky nebo vzorek z konečného výrobku jsou nerozpustné ve vodě, dobře rozpustné v tetrahydrofuranu, těžce rozpustné v dichlormethanu, nerozpustné v ethanolu. Hoří oranžově žlutým plamenem se zelenými okraji a s hustým černým kouřem.
Zkoušky totožnosti
Zbytek (A), viz Zkoušky na čistotu, Roztok S2 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu R. Několik kapek tohoto roztoku se nanese na destičku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 100 °C až 105 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum vykazuje absorpční maxima při 2975 cm^-1, 2910 cm^-1, 2865 cm^-1, 1430 cm^-1, 1330 cm^-1, 1255 cm^-1, 690 cm^-1 a 615 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem materiálu zvoleného podle typu vzorku.
Zkoušky na čistotu
V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší délka strany nepřevyšuje 1 cm.
Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody R a hrdlo baňky se překryje hliníkovou fólií nebo kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu při (121 ± 2) °C. Nechá se ochladit a usadit.
Roztok S2. 5,0 g se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu R a zředí se jím na 100 ml. Je-li třeba, zfiltruje se (roztok může opalizovat). 20 ml tohoto roztoku se zředí za opatrného míchání vkapáváním do 70 ml lihu 96% R. 1 h se chladí v ledu a potom se zfiltruje nebo odstředí. Zbytek (A) se promyje lihem 96% R a promývací tekutina se přidá k filtrátu nebo k tekutině získané odstředěním a zředí se lihem 96% R na 100 ml.
Roztok S3. 5 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 100 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a usadit.
Vzhled roztoku S1. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Absorbance roztoku S1 (2.2.25). 100 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml hexanu R, je-li třeba, zfiltruje se filtrem předem opláchnutým hexanem R. Absorbance filtrátu měřená při 250 nm až 310 nm není v žádném bodě spektra větší než 0,25.
Absorbance roztoku S2 (2.2.25). Absorbance roztoku měřená při 250 nm až 330 nm není pro cínem stabilizovaný materiál v žádném bodě spektra větší než 0,2 nebo větší než 0,4 pro jiné materiály.
Extrahovatelné baryum. Nejvýše 2 μg/g; stanoví se atomovou emisní spektrometrií (2.2.22, Metoda I) v argonové plazmě.
Zkoušený roztok. Použije se roztok S2.
Porovnávací roztok. Připraví se roztok obsahující 0,1 μg/ml barya zředěním základního roztoku barya (50 μg Ba/ml) kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.
Měří se intenzita emise při 455,40 nm; použije se hodnota spektrálního pozadí při 455,30 nm.
Ověří se nepřítomnost barya v použité kyselině chlorovodíkové.
Extrahovatelné kadmium. Nejvýše 0,6 μg/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I), ale s jedním porovnávacím roztokem.
Zkoušený roztok. Použije se roztok S2.
Porovnávací roztok. Připraví se roztok obsahující 0,03 μg/ml kadmia zředěním základního roztoku kadmia (1 mg Cd/ml) kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS.
Ověří se nepřítomnost kadmia v použité kyselině chlorovodíkové.
Změří se absorbance při 228,8 nm, absorbance zkoušeného roztoku není větší než absorbance porovnávacího roztoku.
Cínem stabilizované materiály. Nejvýše 0,25 % cínu. K 0,10 ml roztoku S2 ve zkumavce se přidá 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 0,5 ml jodidu draselného RS a 5 ml lihu 96% R. Důkladně se zamíchá a nechá se 5 min stát. Potom se přidá 9 ml vody R, 0,1 ml roztoku siřičitanu sodného R (5 g/l) a důkladně se promíchá. Přidá se 1,5 ml dithizonu RS čerstvě stonásobně zředěného dichlormethanem R. 15 s se třepe a 2 min se nechá stát. Zároveň se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití 0,1 ml porovnávacího roztoku cínu.
Fialové zbarvení spodní vrstvy získané s roztokem S3 není intenzivnější než zbarvení získané u porovnávacího roztoku.
(Zelenomodré zbarvení roztoku dithizonu přechází v přítomnosti cínu na růžové).
Základní roztok cínu. 81 mg diisooktyl-2,2ˊ-[(dioktylstannandiyl)bis(thio)]diacetatu obsahující asi 27 % triisooktyl-2,2ˊ,2ˊˊ-[(oktylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu CRL se v odměrné baňce na 100 ml rozpustí v tetrahydrofuranu R a zředí se jím na 100 ml.
Porovnávací roztok cínu. 20 ml základního roztoku cínu se v odměrné baňce na 100 ml zředí lihem 96% R na 100 ml.
Cínem nestabilizované materiály. Nejvýše 160 μg/g cínu. K 5 ml roztoku S2 ve zkumavce se přidá 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 0,5 ml jodidu draselného RS. Důkladně se zamíchá a nechá se 5 min stát. Potom se přidá 9 ml vody R, 0,1 ml roztoku siřičitanu sodného R (5 g/l) a důkladně se promíchá. Jestliže získaný roztok není bezbarvý, přidává se roztok siřičitanu sodného po 0,05 ml. Přidá se 1,5 ml dithizonu RS čerstvě stonásobně zředěného dichlormethanem R. 15 s se třepe a 2 min se nechá stát. Zároveň se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití 0,05 ml porovnávacího roztoku cínu.
Fialové zbarvení spodní vrstvy získané s roztokem S3 není intenzivnější než zbarvení získané u porovnávacího roztoku.
Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S3 vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).
Extrahovatelný zinek. Nejvýše 100 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I), ale s jedním porovnávacím roztokem.
Zkoušený roztok. Roztok S3 se zředí desetkrát vodou R.
Porovnávací roztok. Připraví se roztok obsahující 0,50 μg/ml zinku zředěním základního roztoku zinku (5 mg Zn/ml) kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS.
Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.
Změří se absorbance při 214,0 nm, absorbance zkoušeného roztoku není větší než absorbance porovnávacího roztoku.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky. Pokud byl materiál zneprůhledněn oxidem titaničitým, je síranový popel nejvýše 4,0 %.
Stanovení obsahu
S 50,0 mg se provede spalování organických látek v kyslíku (2.5.10). Spalné produkty jsou absorbovány do 20 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS. K získanému roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny dusičné R, 10,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 5 ml síranu amonnoželezitého RS2 a 1 ml dibutylftalatu R. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,05 mol/l VS do červenožlutého zbarvení roztoku. Za stejných podmínek se provede slepá zkouška.
1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,25 mg polyvinylchloridu.

3.1.11 Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu pro obaly na suché lékové formy k perorálnímu podání

Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu pro pevné lékové formy pro perorální použití jsou vhodné pro výrobu fólií nebo obalů.
Obsahují jednu nebo více složek [poly(vinylchlorid-co-vinylacetat) nebo směs polyvinylchloridu a polyvinylacetatu nebo polyvinylchlorid].
Obsahují nejvýše 1 μg/g vinylchloridu.
Obsah chloru vyjádřený jako polyvinylchlorid je nejméně 80 %.
Mohou obsahovat nejvýše 15 % kopolymerů na bázi akrylové kyseliny a/nebo methakrylové kyseliny a/nebo jejich esterů a/nebo styrenu a/nebo butadienu.
Výroba
Materiály na bázi neměkčeného polyvinylchloridu se vyrábějí polymerizačními metodami, které zaručují obsah zbytkového vinylchloridu menší než 1 μg/g. Výrobní postup se validuje, aby se prokázalo, že výsledný produkt vyhovuje následující zkoušce:
Vinylchlorid. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se head space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití etheru R jako vnitřního standardu.
Roztok vnitřního standardu. 10 μl etheru R se přidá mikrostříkačkou do 20,0 ml dimethylacetamidu R tak, aby špička jehly byla ponořena do rozpouštědla. Těsně před použitím se roztok tisíckrát zředí dimethylacetamidem R.
Zkoušený roztok. 1,000 g zkoušeného materiálu se přenese do lahvičky na 50 ml a přidá se 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvička se uzavře, zátka se zajistí a protřepe se, aniž by došlo ke smočení zátky kapalinou. Lahvička se temperuje 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.
Základní roztok vinylchloridu. Připravuje se v digestoři. 50,0 ml dimethylacetamidu R se přenese do lahvičky na 50 ml. Lahvička se uzavře a zátka se zajistí. Lahvička se zváží s přesností 0,1 mg. Polyethylenová nebo polypropylenová injekční stříkačka na 50 ml se naplní plynným vinylchloridem R. Plyn se nechá ve stříkačce asi 3 min, stříkačka se vyprázdní a opět se naplní 50 ml plynného vinylchloridu R. Na stříkačku se nasadí injekční jehla a objem plynu ve stříkačce se zmenší z 50 ml na 25 ml. Těchto 25 ml vinylchloridu se pomalu nastříkne do lahvičky za opatrného třepání tak, aby nedošlo ke smočení jehly kapalinou. Lahvička se opět zváží. Přírůstek hmotnosti je asi 60 mg (1 μl takto připraveného roztoku obsahuje asi 1,2 μg vinylchloridu).
Standardní roztok vinylchloridu. K 1 objemovému dílu základního roztoku vinylchloridu se přidají 3 objemové díly dimethylacetamidu R.
Porovnávací roztoky. Do šesti lahviček na 50 ml se přenese po 10,0 ml roztoku vnitřního standardu. Lahvičky se uzavřou a zátky se zajistí. Do pěti lahviček se jednotlivě nastříkne 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl a 10 μl standardního roztoku vinylchloridu. Šest takto připravených roztoků obsahuje tedy 0 μg, asi 0,3 μg, asi 0,6 μg, asi 0,9 μg, asi 1,5 μg a asi 3 μg vinylchloridu. Lahvičky se opatrně protřepou tak, aby nedošlo ke smočení uzávěru roztokem a temperují se 2 h ve vodní lázni při (60 ± 1) °C.
Chromatografický postup se provádí obvykle za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 3 m a vnitřního průměru 3 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R impregnovanou 5 % dimethylstearamidu R a 5 % makrogolu 400 R,
- dusíku pro chromatografií R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,
- plamenoionizačního detektoru.
Teplota kolony se udržuje na 45 °C, teplota nástřikového prostoru na 100 °C a teplota detektoru na 150 °C.
Provede se head space nástřik po 1 ml z každé lahvičky. Vypočte se obsah vinylchloridu.
V souladu s požadavky na mechanické a stabilitní vlastnosti může materiál na bázi neměkčeného polyvinylchloridu obsahovat:
- nejvýše 2 % epoxidovaného sójového oleje s obsahem oxiranového kyslíku 6 % až 8 % a s číslem jodovým nejvýše 6 pro cínem stabilizované materiály,
- nejvýše 3 % epoxidovaného sójového oleje s obsahem oxiranového kyslíku 6 % až 8 % a s číslem jodovým nejvýše 6 pro cínem nestabilizované materiály,
- nejvýše 1,5 % vápenatých, hořečnatých nebo zinečnatých solí alifatických mastných kyselin obsahujících nejvýše sedm uhlíkových atomů nebo nejvýše 1,5 % jejich směsi,
- nejvýše 4 % vosků,
- nejvýše 1,5 % tekutého parafinu,
- nejvýše 2 % hydrogenovaných olejů nebo esterů alifatických mastných kyselin.
Procentuální obsah tří výše uvedených maziv nepřesahuje 4 %:
- nejvýše 1,5 % esterů polyethylenglykolu,
- nejvýše 1,5 % sorbitolu,
- nejvýše 1 % 2,4-dinonylfenylfosfitu nebo di(4-nonylfenyl)fosfitu nebo tris(nonylfenyl)fosfitu,
- nejvýše 1 % uhličitanu vápenatého,
- nejvýše 1 % oxidu křemičitého.
Dále může obsahovat jednu z následujících skupin stabilizátorů:
- nejvýše 0,25 % cínu jako diisooktyl-2,2ˊ -[(dioktylstannandiyl)bis(thio)]diacetat obsahující asi 27 % triisooktyl-2,2ˊ,2ˊˊ-[(oktylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu,
- nejvýše 0,25 % cínu jako směs obsahující nejvýše 76 % diisooktyl-2,2ˊ-[(dimethylstannandiyl)bis(thio)]diacetatu a nejvýše 85 % triisooktyl-2,2ˊ,2ˊˊ-[(methylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu, (isooktyl je např. 2-ethylhexyl),
- nejvýše 1 % fenylikosan-1,3-dionu (benzoylstearoylmethanu).
Může obsahovat barvivo nebo pigment.
Může obsahovat oxid titaničitý jako zneprůhledňující látku.
Dodavatel materiálu prokáže vyhovující kvalitativní a kvantitativní složení typického vzorku v každé výrobní šarži.
Vlastnosti
Prášek, kuličky, granule nebo fólie různé tloušťky nebo vzorek z konečného výrobku, jsou nerozpustné ve vodě, dobře rozpustné v tetrahydrofuranu, těžce rozpustné v dichlormethanu, nerozpustné v ethanolu. Hoří oranžově žlutým plamenem se zelenými okraji a hustým černým kouřem.
Zkoušky totožnosti
Zbytek (A), viz Zkoušky na čistotu, Roztok S2 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu R. Několik kapek tohoto roztoku se nanese na destičku chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří v sušárně při 100 °C až 105 °C. Změří se infračervené absorpční spektrum (2.2.24). Spektrum vykazuje absorpční maxima při 2975 cm^-1, 2910 cm^-1, 2865 cm^-1, 1430 cm^-1, 1330 cm^-1, 1255 cm^-1, 690 cm^-1 a 615 cm^-1; získané spektrum se shoduje se spektrem materiálu zvoleného podle typu vzorku.
Zkoušky na čistotu
V případě potřeby se vzorky zkoušeného materiálu rozřežou na kousky, jejichž největší délka strany nepřevyšuje 1 cm.
Roztok S1. 25 g se převede do baňky z borokřemičitého skla, přidá se 500 ml vody R a hrdlo baňky se překryje hliníkovou fólií nebo kádinkou z borokřemičitého skla. Zahřívá se 20 min v autoklávu při (121 ± 2) °C. Nechá se ochladit a usadit.
Roztok S2. 5,0 g se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu R a zředí se jím na 100 ml. Je-li třeba, zfiltruje se (roztok může opalizovat). 20 ml tohoto roztoku se zředí za opatrného míchání vkapáváním do 70 ml lihu 96% R, 1 h se chladí v ledu a potom se zfiltruje nebo odstředí. Zbytek (A) se promyje lihem 96% R a promývací tekutina se přidá k filtrátu nebo k tekutině získané odstředěním a zředí se lihem 96% R na 100 ml.
Roztok S3. 5 g se převede do baňky z borokřemičitého skla se zabroušeným hrdlem, přidá se 100 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a vaří se 1 h pod zpětným chladičem. Nechá se ochladit a usadit.
Vzhled roztoku S1. Roztok neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze II (2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Absorbance roztoku S1 (2.2.25). 100 ml roztoku S1 se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 5 ml hexanu R, je-li třeba, zfiltruje se filtrem předem opláchnutým hexanem R. Absorbance filtrátu měřená při 250 nm až 310 nm není v žádném bodě spektra větší než 0,3.
Absorbance roztoku S2 (2.2.25). Absorbance roztoku měřená při 250 nm až 330 nm není v žádném bodě spektra větší než 0,5.
Cínem stabilizované materiály. Nejvýše 0,25 % cínu. K 0,10 ml roztoku S2 ve zkumavce se přidá 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 0,5 ml jodidu draselného RS a 5 ml lihu 96% R. Důkladně se zamíchá a nechá se 5 min stát. Potom se přidá 9 ml vody R, 0,1 ml roztoku siřičitanu sodného R (5 g/l) a důkladně se promíchá. Přidá se 1,5 ml dithizonu RS čerstvě stonásobně zředěného dichlormethanem R, 15 s se třepe a 2 min se nechá stát. Zároveň se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití 0,1 ml porovnávacího roztoku cínu.
Fialové zbarvení spodní vrstvy získané s roztokem S3 není intenzivnější než zbarvení získané s porovnávacím roztokem.
(Zelenomodré zbarvení roztoku dithizonu přechází v přítomnosti cínu na růžové).
Základní roztok cínu. 81 mg diisooktyl-2,2ˊ-[(dioktylstannandiyl)bis(thio)]diacetatu obsahující asi 27 % triisooktyl-2,2ˊ,2ˊˊ-[(oktylstannantriyl)tris(thio)]triacetatu CRL se v odměrné baňce na 100 ml rozpustí v tetrahydrofuranu R a zředí se jím na 100 ml.
Porovnávací roztok cínu. 20 ml základního roztoku cínu se v odměrné baňce na 100 ml zředí lihem 96% R na 100 ml.
Cínem nestabilizované materiály. Nejvýše 160 μg/g cínu. K 5 ml roztoku S2 ve zkumavce se přidá 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a 0,5 ml jodidu draselného RS. Důkladně se zamíchá a nechá se 5 min stát. Potom se přidá 9 ml vody R, 0,1 ml roztoku siřičitanu sodného R (5 g/l) a důkladně se promíchá. Jestliže získaný roztok není bezbarvý, přidává se roztok siřičitanu sodného po 0,05 ml. Přidá se 1,5 ml dithizonu RS čerstvě stonásobně zředěného dichlormethanem R, 15 s se třepe a 2 min se nechá stát. Zároveň se stejným způsobem připraví porovnávací roztok za použití 0,05 ml porovnávacího roztoku cínu.
Fialové zbarvení spodní vrstvy získané s roztokem S3 není intenzivnější než zbarvení získané u porovnávacího roztoku.
Extrahovatelné těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S3 vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).
Extrahovatelný zinek. Nejvýše 100 μg Zn/g; stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I), ale s jedním porovnávacím roztokem.
Zkoušený roztok. Roztok S3 se zředí desetkrát vodou R.
Porovnávací roztok. Připraví se roztok obsahující 0,50 μg/ml zinku zředěním základního roztoku zinku (5 mg Zn/ml) kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l RS.
Ověří se nepřítomnost zinku v použité kyselině chlorovodíkové.
Změří se absorbance při 214,0 nm, absorbance zkoušeného roztoku není větší než absorbance porovnávacího roztoku.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 1,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky. Pokud byl materiál zneprůhledněn oxidem titaničitým, je síranový popel nejvýše 4,0 %.
Stanovení obsahu
S 50,0 mg se provede spalování organických látek v kyslíku (2.5.10). Spalné produkty jsou absorbovány do 20 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS. K získanému roztoku se přidá 2,5 ml kyseliny dusičné R, 10,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS, 5 ml síranu amonno-železitého RS2 a 1 ml dibutylftalatu R. Titruje se thiokyanatanem amonným 0,05 mol/l VS do červenožlutého zbarvení roztoku. Za stejných podmínek se provede slepá zkouška.
1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 6,25 mg polyvinylchloridu.
Každá šarže terčového materiálu musí být odzkoušena navrženým výrobním postupem dříve, než je použita v rutinní přípravě fluoru-18 a při výrobě přípravku, což zajišťuje, aby při těchto podmínkách terč poskytoval fluor-18 v požadovaném množství a kvalitě.

1. Terčové látky

2. Výchozí látky pro organickou syntézu
Je doporučeno zkoušet výchozí látky při jejich výrobě, dříve než jsou použity pro výrobu přípravku, aby bylo zajištěno, že v těchto podmínkách poskytují výchozí látky přípravek v požadovaném množství a kvalitě.