3 Obecné principy
3.1 KLASIFIKACE ZBYTKOVÝCH ROZPOUŠTĚDEL PODLE POSOUZENÍ JEJICH RIZIKA
Termín „tolerovatelný denní příjem“ (TDI - tollerable daily intake) se používá Mezinárodním programem chemické bezpečnosti (ICPS - International Program on Chemical Safety) k popisu expozičních limitů toxických chemikálií a “přijatelný denní příjem“ (ADI - acceptable daily intake) je používán Světovou zdravotnickou organizací a ostatními národními a mezinárodními zdravotnickými autoritami a institucemi. Nový termín „povolená denní dávka“ (PDE - permitted daily exposure) se v tomto pokynu definuje jako farmaceuticky přijatelný příjem zbytkových rozpouštědel, čímž se odstraní matoucí nejednotnost hodnot ADI pro tutéž látku.
Zbytková rozpouštědla uvedená v tomto pokynu jsou v Příloze 1 označena běžnými názvy a vzorci. Byla zhodnocena podle jejich možného rizika pro lidské zdraví a zařazena do jedné ze tří tříd takto:
Rozpouštědla třídy 1: Rozpouštědla, kterých je lépe se vyvarovat
Známé lidské karcinogeny, silně podezřelé lidské karcinogeny a látky nebezpečné pro životní prostředí.
Rozpouštědla třídy 2: Rozpouštědla s omezeným použitím
Ne-genotoxické zvířecí karcinogeny nebo možná příčinná agens jiné ireverzibilní toxicity, jako je neurotoxicita nebo teratogenicita.
Rozpouštědla podezřelá z jiných významných, ale reverzibilních toxicit.
Rozpouštědla třídy 3: Rozpouštědla s nízkým toxickým potenciálem
Rozpouštědla s nízkým toxickým potenciálem pro člověka; není třeba žádný expoziční limit s ohledem na zdraví. Hodnoty PDE rozpouštědel třídy 3 jsou 50 mg nebo více na den.
3.2 METODY STANOVENÍ EXPOZIČNÍCH LIMITŮ
Metoda používaná na stanovení povolené denní dávky zbytkových rozpouštědel je uvedena v Příloze 3. Souhrn údajů o toxicitě, které byly použity ke stanovení limitů, je publikován v časopise Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997.
3.3 VOLBY POPISU LIMITŮ ROZPOUŠTĚDEL TŘÍDY 2
Limity pro rozpouštědla třídy 2 mohou být stanoveny dvěma způsoby.
Volba 1: Mohou se použít limity koncentrace v μg/g, uvedené v tabulce 2, které byly vypočítány za použití níže uvedené rovnice (1) za předpokladu, že se denně podává 10 g přípravku.
v němž značí:
c - koncentraci v μg/g,
PDE - povolenou denní dávku v mg/den,
dávka - dávku v g/den.
Předpokládá se, že tyto limity jsou přijatelné pro všechny léčivé látky, pomocné látky nebo léčivé přípravky. Tento postup se může použít, není-li denní dávka známa nebo pevně stanovena. Jestliže všechny pomocné a léčivé látky ve složení splňují limity dané ve Volbě 1, mohou být tyto složky použity v libovolném poměru. Jestliže denní dávka nepřekročí 10 g, není zapotřebí žádných dalších výpočtů. Přípravky, které se podávají ve větších denních dávkách než 10 g by se měly posuzovat podle Volby 2.
Volba 2: Nepovažuje se za nezbytné, aby každá složka léčivého přípravku vyhovovala limitům daným ve Volbě 1. PDE v mg/den, jak jsou uvedeny v tabulce 2, se mohou použít se známou maximální denní dávkou a rovnicí (1) uvedenou výše ke stanovení povolené koncentrace zbytkového rozpouštědla v léčivém přípravku. Takovéto limity se považují za přijatelné, pokud bylo dokázáno, že zbytkové rozpouštědlo bylo sníženo na praktické minimum. Limity by měly být realistické ve vztahu k analytické přesnosti, výrobním možnostem a přijatelným změnám ve výrobním postupu. Limity by měly odrážet současné výrobní standardy.
Volba 2 se může použít sečtením jednotlivých množství zbytkového rozpouštědla, která jsou obsažena v každé složce léčivého přípravku. Denní součet množství rozpouštědla by měl být nižší, než je množství, které je dáno PDE.
Uvažujme příklad použití Volby 1 a Volby 2 aplikovaný na acetonitril v léčivu. Povolená denní dávka acetonitrilu je 4,1 mg/den; potom limit Volby 1 je 410 μg/g. Denní maximum podávané hmotnosti léčivého přípravku je 5,0 g a léčivý přípravek obsahuje dvě pomocné látky. Složení léčivého přípravku a vypočítaný maximální obsah zbytkového acetonitrilu jsou uvedeny v následující tabulce.
| Složka | Množství v přípravku (g) | Obsah acetonitrilu (μg/g) | Denní dávka (mg) |
|---|---|---|---|
| Léčivá látka | 0,3 | 800 | 0,24 |
| Pomocná látka 1 | 0,9 | 400 | 0,36 |
| Pomocná látka 2 | 3,8 | 800 | 3,04 |
| Léčivý přípravek | 5,0 | 728 | 3,64 |
Pomocná látka 1 splňuje limit Volby 1, ale léčivá látka, pomocná látka 2 a léčivý přípravek nesplňují limit Volby 1. Nicméně léčivý přípravek splňuje limit Volby 2, tj. 4,1 mg/den a tak se řídí doporučeními tohoto pokynu.
Uvažujme jiný příklad použití acetonitrilu jako zbytkového rozpouštědla. Maximální předepsaná denní dávka léčivého přípravku je 5,0 g a léčivý přípravek obsahuje dvě pomocné látky. Složení léčivého přípravku a vypočítaný maximální obsah zbytkového acetonitrilu jsou uvedeny v následující tabulce.
| Složka | Množství v přípravku (g) | Obsah acetonitrilu (μg/g) | Denní dávka (mg) |
|---|---|---|---|
| Léčivá látka | 0,3 | 800 | 0,24 |
| Pomocná látka 1 | 0,9 | 2000 | 1,80 |
| Pomocná látka 2 | 3,8 | 800 | 3,04 |
| Léčivý přípravek | 5,0 | 1016 | 5,08 |
V tomto příkladu nesplňuje léčivý přípravek limity Volby 1, ani Volby 2 podle celkového množství. Výrobce by měl zkoušet léčivý přípravek, aby zjistil, zda výrobní postup snížil hladinu acetonitrilu. Jestliže hladina acetonitrilu se během výrobního postupu nesnížila na povolený limit, pak by výrobce léčivého přípravku měl použít jiné kroky ke snížení množství acetonitrilu v léčivém přípravku. Selžou-li všechny kroky ke snížení hladiny zbytkového rozpouštědla, mohl by ve výjimečných případech výrobce k podpoře povolení vyššího obsahu zbytkového rozpouštědla předložit souhrn pokusů o snížení úrovně rozpouštědla, aby se dostal na hodnotu uvedenou ve směrnici a předložit výsledky analýzy vztahu riziko-prospěch.
3.4 ANALYTICKÉ POSTUPY
Zbytková rozpouštědla se obvykle stanoví za použití chromatografických technik, jako je plynová chromatografie. Je-li to možné, měly by se použít jakékoliv harmonizované postupy pro stanovení hladin zbytkových rozpouštědel, jak jsou popsány v lékopisech. Jinak si výrobci mohou pro jednotlivá stanovení vybrat nejvhodnější validované analytické postupy. Jsou-li přítomna pouze rozpouštědla třídy 3, mohou se použít nespecifické metody, jako je ztráta sušením.
Validace metod pro stanovení zbytkových rozpouštědel by se měla řídit pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) „Text o validaci analytických postupů“ (Text on Validation of Analytical Procedures) a “Rozšíření ICH textu o validaci analytických postupů“ (Extension of the ICH Text on Validation of Analytical Procedures).
3.5 UVÁDĚNÍ ÚROVNÍ ZBYTKOVÝCH ROZPOUŠTĚDEL
Výrobci léčivých přípravků potřebují určité informace o obsahu zbytkových rozpouštědel v pomocných nebo léčivých látkách, aby splňovali kritéria tohoto pokynu. Níže uvedené údaje jsou uvedeny jako přijatelné příklady informací, které by dodavatelé pomocných nebo léčivých látek měli poskytnout farmaceutickým výrobcům. Dodavatelé by si mohli zvolit jeden z následujících příkladů jako vhodný:
- Pravděpodobně jsou přítomna pouze rozpouštědla třídy 3. Ztráta sušením je menší než 0,5 %.
- Pravděpodobně jsou přítomna pouze rozpouštědla třídy 2 X, Y.. Všechna jsou pod limitem Volby 1. (Zde by měl dodavatel vyjmenovat rozpouštědla třídy 2, reprezentovaná X, Y...).
- Pravděpodobně jsou přítomna pouze rozpouštědla třídy 2 X, Y.... a třídy 3. Rozpouštědla třídy 2 jsou pod limiten Volby 1 a rozpouštědla třídy 3 pod 0,5 %.
Jsou-li pravděpodobně přítomna rozpouštědla třídy 1, měla by se určit jejich totožnost a stanovit jejich množství. Výraz „pravděpodobně přítomná“ se vztahuje na rozpouštědla použitá v konečném výrobním kroku a na rozpouštědla, která byla použita v dřívějších krocích výroby a nebyla důsledně odstraněna validovaným postupem.
Jsou-li přítomna rozpouštědla třídy 2 a třídy 3 ve větší koncentraci než je limit Volby 1 nebo 0,5 %, měla by se určit jejich totožnost a stanovit jejich množství.