Příloha 1 · 473/2000 Sb.

k vyhlášce č. 473/2000 Sb.
Obsah a členění úplné registrační dokumentace

A. Humánní přípravky

B. Veterinární přípravky

DÍL I

b) identifikaci výrobců účastnících se výroby přípravku s informací o jejich úloze ve výrobním řetězci a jejich doklady o povolení výroby pro všechna místa výroby uvedená v žádosti, včetně potvrzení o splnění požadavků správné výrobní praxe;

a) žádost, v níž se uvede zejména

a) návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

e) seznam částí žádosti včetně výčtu stránek;

d) seznam států, ve kterých

c) identifikaci výrobců léčivých látek;

2. je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem zpět nebo registrace zamítnuta, včetně sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském státě Evropské unie, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o kterou je žádáno,

1. je přípravek registrován, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu; je-li přípravek registrován v členském státě Evropské unie, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, kterou byla registrace udělena,

4. údaj, zda žadatel navrhuje, aby pro registrovaný přípravek byl umožněn výdej bez lékařského předpisu,

3. složení přípravku, jeho cesta podání, velikost balení a druh obalu,

2. název přípravku, který v případě žádosti o registraci přípravku vyráběného v různých silách či lékových formách obsahuje údaje o síle přípravku, popřípadě lékové formě, a je-li názvem generický nebo mezinárodní nechráněný název léčivé látky, obsahuje identifikátor umožňující rozlišit přípravky různých žadatelů; v rámci jedné žádosti lze přípravek zaregistrovat pouze pod jedním názvem,

1. typ žádosti o registraci,

3. Část IC obsahuje rozbory vlastností přípravku dokumentovaných v dílech II, III a IV registrační dokumentace (dále jen "zprávy expertů"). Zprávy expertů k jednotlivým dílům registrační dokumentace obsahují zejména
Ke zprávám expertů se přikládají údaje o vzdělání a praxi jejich autorů; zprávy se předkládají s datem a podpisem autora. Jsou-li dostupné, přikládají se zprávy o hodnocení přípravku zahraničními kontrolními úřady.

2. Část IB obsahuje zejména

d) kopie souhrnů údajů o přípravku schválených zahraničními kontrolními úřady.

c) návrhy textů a údajů umístěných na vnitřním a vnějším obalu podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

b) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky,

f) v případě žádosti s odkazem odvozující běh šestileté lhůty od data registrace v některém z členských států Evropské unie údaje dokládající, že přípravek je registrován v příslušném státě déle než 6 let.

1. Část IA - administrativní údaje o přípravku - obsahuje zejména

d) kritické zhodnocení obsahu příslušného dílu zahrnující posouzení úplnosti podkladů, věrohodnosti předkládaných údajů a souladu údajů s návrhem souhrnu údajů o přípravku; jsou-li výsledky předklinického a klinického hodnocení přípravku nahrazeny odkazy na údaje uváděné v odborné literatuře, musí zpráva experta obsahovat i objasnění vztahu těchto údajů k přípravku, o jehož registraci je žádáno.

c) stručné shrnutí obsahu,

b) souhrny údajů ve formě tabulek,

a) stručný profil základních vlastností přípravku,

3. byla registrace zrušena, pozastavena nebo znovu povolena, s uvedením důvodů;

DÍL II
Díl II obsahuje chemickou, farmaceutickou a biologickou dokumentaci přípravku. Všechny kontrolní metody musí být dostatečně popsané, aby bylo možné jejich provedení kontrolní laboratoří, a musí být validované; výsledky validačních studií se předloží. V případě kontrolních postupů uvedených v Českém nebo Evropském lékopise může být popis postupů nahrazen podrobným odkazem na příslušný lékopis. Pro všechny látky, přípravky a lékové formy, pro něž existují články Českého či Evropského lékopisu, se použijí ustanovení těchto článků. U výchozích surovin uvedených v Českém či Evropském lékopise lze použít jiné zkoušky než ty, které jsou v příslušném lékopise uvedeny, musí však být předložen důkaz, že jsou splněny požadavky na jakost příslušného lékopisu. V případech, kdy není výchozí surovina popsána v Českém ani v Evropském lékopise, může příslušný ústav uznat soulad s ustanoveními článku jiného lékopisu; v takových případech předloží žadatel kopii článku, v případě potřeby s jeho překladem a s validací kontrolních metod obsažených v článku. Díl II se skládá z následujících částí:

b) IIB - Popis způsobu výroby
Uvedou se všechny stupně výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu; v případě kontinuální výroby se uvedou opatření k zajištění homogenity konečného přípravku; v případě nestandardního postupu nebo postupu, který je pro přípravek kritický, se uvedou experimentální studie validující výrobní proces. Uvede se skutečné složení a velikost výrobní šarže, včetně případného nadsazení a látek, které mohou být během výrobního procesu odstraněny.
U sterilních přípravků se uvedou podrobnosti o používaných procesech sterilizace či aseptických postupech. U biologických přípravků, jako jsou vakcíny, séra, toxiny, alergenové přípravky a krevní deriváty, se doloží, že výrobní a purifikační procesy jsou řádně validovány a je dosaženo souladu mezi jednotlivými šaržemi. U krevních derivátů se předkládá postup použitý k inaktivaci nebo odstranění specifických patogenních virů, který zaručuje nepřítomnost specifické virové kontaminace v přípravku tak, jak dovoluje stav vývoje technologie; předloží se i výsledky jeho validace. U radionuklidů se vysvětlí příslušná jaderná reakce.

a) IIA - Složení přípravku
Uvede se úplné kvalitativní i kvantitativní složení, včetně údajů o vnitřním obalu. Při popisu složek přípravků se v případě látek uvedených v Českém nebo Evropském lékopise použije hlavní název příslušného článku. V případě ostatních látek se použije mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud tento název neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o způsobu a zdrojích přípravy, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností. V případě barviv se použije označení mezinárodním „E“ kódem. Zdůvodní se volba složek a vnitřního obalu, včetně případného nadsazení. V případě žádosti o registraci radionuklidového generátoru se uvede obecný popis systému společně s podrobným popisem složek systému, které mohou ovlivnit složení nebo jakost přípravku s dceřinným radionuklidem, a dále kvalitativní a kvantitativní údaje o eluátu nebo sublimátu.

j) IIV - Dokumentace dokládající bezpečnost z hlediska přenosu virů, včetně výsledků validačních studií odstranění nebo inaktivace virů, jde-li o přípravky obsahující složky biologického původu.

U radiofarmak se popíše radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná aktivita. V případě generátorů se uvedou podrobnosti o zkoušení mateřského a dceřinného radionuklidu. V případě kitů pro přípravu radiofarmak se zařadí zkoušky účinku přípravku po radioaktivním značení a uvede se materiál podstatný pro radioaktivní značení, včetně jeho stanovení obsahu.
e) IIE - Kontrolní metody pro konečný přípravek
Uvede se specifikace přípravku platná pro propouštění z výroby včetně limitů a kontrolních postupů. U zkoušek, které se neprovádějí rutinně u každé šarže, se uvede jejich četnost. Podle typu přípravku se ke kontrole použijí zejména zkoušky organoleptických a fyzikálně-chemických vlastností, disoluce, zkoušky na čistotu, zkoušky totožnosti a stanovení obsahu, případně biologické účinnosti léčivé látky či látek. V případě přítomnosti konzervačních látek a jiných pomocných látek, které mohou ovlivnit fyziologické funkce či biologickou dostupnost léčivé látky, se vymezí limity pro jejich obsah a uvedou zkoušky pro ověření jejich totožnosti a stanovení obsahu. Dále se podle typu přípravku uvede zejména zkouška mikrobiologické jakosti, zkouška na bakteriální endotoxiny a pyrogenní látky. Předloží se atesty 3 šarží přípravku, případně atest 1 šarže přípravku a příslib dodání atestů dalších 2 šarží, jakmile budou k dispozici; atesty musí být předloženy pro všechna místa výroby uvedená v žádosti.
Pro veškeré kontroly biologických přípravků, jako jsou vakcíny, séra, toxiny, alergenové přípravky a krevní deriváty, které nejsou uvedené v Českém ani v Evropském lékopise se použijí postupy a kritéria přijatelnosti zveřejněné jako doporučení Světové zdravotnické organizace.

d) IID - Kontrolní metody pro meziprodukt
Zkoušky meziproduktu jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud zkoušení konečného přípravku výjimečně nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek, nebo pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je látka definována svým způsobem přípravy.

f) IIF - Stabilitní studie
Doloží se údaje o stabilitě léčivé látky či látek.
Uvede se specifikace přípravku platná během doby jeho použitelnosti včetně limitů a kontrolních postupů, použitých pro stanovení doby použitelnosti a doporučených podmínek uchovávání. Specifikace zahrnuje limity pro rozkladné produkty, jejichž zdůvodnění se zakládá na požadavcích bezpečnosti a účinnosti. Předloží se výsledky analýz dokládající navrženou dobu použitelnosti za doporučených podmínek uchovávání.

g) IIG - Bioekvivalence, popřípadě biologická dostupnost
Uvedou se údaje o hodnocení biologické dostupnosti ve všech případech, kdy je to potřebné; pokud jsou tyto údaje uvedeny v dílu IV, uvede se odkaz. Bioekvivalence se doloží u přípravků v zásadě podobných, pokud není jejich zásadní podobnost s jiným přípravkem doložena jiným způsobem.

h) IIH - Údaje o posouzení rizika pro životní prostředí u přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy

i) IIQ - Další údaje

Uvedou se údaje o zkoušení vnitřního obalu, typ a úprava obalového materiálu, jeho specifikace včetně limitů a kontrolních postupů; uvedou se údaje o zkoušení aplikátoru, je-li součástí přípravku.
V případě surovin živočišného či lidského původu se uvedou jejich zdroje, kontroly, způsob získání a zpracování s důrazem na výrobní strategii, purifikační a inaktivační postupy s jejich validací; uvedou se veškeré kontrolní postupy v průběhu výrobního procesu určené k zajištění jakosti, bezpečnosti a souladu mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku; popíšou se opatření pro zajištění nepřítomnosti potenciálních patogenních agens a zvláštní opatření, týkající se prevence přenosu zvířecích spongiformních encefalopatií; u dárců lidské krve a plazmy se uvede způsob jejich výběru a vyšetření, včetně záruky, že dárce a odběrové středisko budou vždy jednoznačně identifikovatelní.
V případě radiofarmak zahrnují výchozí suroviny ozařované terče. Pro radionuklid se uvádí jeho povaha, totožnost izotopu, pravděpodobné nečistoty, nosič, použití a měrná aktivita.
V případě léčivé látky, která je vyráběna osobou odlišnou od žadatele a která není popsána v Českém či Evropském lékopise nebo která je popsána v Českém či Evropském lékopise, ale je vyrobena způsobem, jenž může zanechat nečistoty neuvedené v lékopisném článku, může žadatel zajistit, aby podrobný popis způsobu výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu, byl dodán výrobcem léčivé látky přímo ústavu, u něhož byla žádost podána. Nejsou-li tyto údaje předloženy ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za úplnou.
c) IIC - Kontrola výchozích surovin
U každé léčivé látky se uvede popis způsobu její výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu, specifikace včetně limitů a kontrolních postupů pro danou látku. Uvedou se fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost. Předloží se atesty 3 šarží léčivé látky, případně atest 1 šarže léčivé látky a příslib dodání atestů dalších 2 šarží, jakmile budou k dispozici. U každé pomocné látky se uvede specifikace včetně limitů a kontrolní postupy pro danou látku. Je-li použita pomocná látka, která není uvedena v Českém či Evropském lékopise a není obsažena v žádném registrovaném přípravku, uvede se také popis způsobu její výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu. Je-li použito barvivo, musí vyhovovat požadavkům zvláštního právního předpisu⁵). Je-li surovina uvedena v Českém či Evropském lékopise, ale je vyráběna způsobem, který může zanechat nečistoty nekontrolované v lékopisném článku, tyto nečistoty se uvedou, včetně limitů a kontrolních postupů.

DÍL III
Všechny studie bezpečnosti, jejichž výsledky jsou předloženy, musí být provedeny v souladu s ustanoveními týkajícími se správné laboratorní praxe uvedenými ve zvláštním předpisu⁶). U každé studie provedené na zvířatech se kromě přehledného uvedení výsledků uvede zejména použitý druh zvířat, jejich pohlaví, věk, hmotnost, způsob ustájení a krmivo a vymezí se ve studii použitý přípravek. Díl III se skládá z následujících částí
Díl III obsahuje farmakologicko-toxikologickou dokumentaci přípravku, uvádějící možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí, přičemž jsou tyto účinky hodnoceny ve vztahu k příslušným patologickým stavům. Dále se uvedou farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. U přípravků pro topické použití se vyhodnotí systémová absorpce a místní snášenlivost. U biologických přípravků se zejména posoudí důsledky vyvolání tvorby protilátek. U radiofarmak se doloží orgánová či tkáňová expozice radiaci. Pokud je použita v přípravku nová pomocná látka, musí být hodnoceny její toxikologické a farmakokinetické vlastnosti. Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho uchovávání, musí být zváženy toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.

Výsledky zkoušek se předloží, jestliže výsledky jiných zkoušek naznačily škodlivé účinky na potomstvo nebo poškození samčích či samičích reprodukčních funkcí.
b) IIIB - Ovlivnění reprodukčních funkcí

Předloží se studie po jednorázovém podání provedené nejméně na dvou druzích savců při podání nejméně dvěma cestami, z nichž jedna je navržena pro použití u lidí. Zkoušky se provedou tak, aby se odhalily příznaky akutní toxicity a pokud možno vyhodnotila příčina smrti pokusných zvířat. Trvání zkoušek je nejméně 7 dnů, přičemž zkoušky zpravidla trvají 14 dnů. V případě kombinace léčivých látek se studie provedou tak, aby se prověřilo, zda nedochází ke zvýšení toxicity nebo zda se objeví nové toxické účinky.
Předloží se studie po opakovaných dávkách provedené nejméně na dvou druzích savců, z nichž u jednoho druhu nesmí jít o hlodavce. Zkoušky se provedou tak, aby odhalily jakékoli fyziologické nebo patologické změny vyvolané opakovaným podáváním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a aby bylo možné stanovit, jak tyto změny souvisí s dávkováním. Nejvyšší dávka se volí tak, aby se projevily škodlivé účinky. Trvání zkoušek se volí tak, aby bylo přiměřené předpokládanému klinickému použití, přičemž zpravidla trvají 3 až 6 měsíců.
a) IIIA - Toxicita, která obsahuje studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání

c) IIIC - Embryotoxicita, fetotoxicita a perinatální toxicita
V případě, že přípravek nebude používán ženami, které mohou otěhotnět, nebo pokud existují jiné závažné důvody, lze výsledky těchto zkoušek nahradit řádným zdůvodněním.

d) IIID - Mutagenní potenciál in vitro a in vivo
Předložení výsledků těchto zkoušek je nezbytné pro každou novou léčivou látku.

e) IIIE - Kancerogenita

Popíše se farmakodynamické působení, na němž je založeno doporučené léčebné použití, a obecná farmakologická charakteristika léčivé látky se zvláštním zřetelem na nežádoucí účinky a interakce.
f) IIIF - Farmakodynamika

Uvedou se výsledky studií absorpce, distribuce, biotransformace a eliminace látky provedené pomocí fyzikálních, chemických nebo biologických metod, včetně sledování farmakodynamického působení látky. Uvedou se výsledky hodnocení farmakokinetiky po jednorázovém podání a po opakovaném podávání, distribuce u nebřezích i březích zvířat a biotransformace.
Informace o distribuci a eliminaci (vylučování a biotransformaci) jsou nezbytné v případech, ve kterých se o takové údaje opírá stanovení dávkování u lidí, v případě chemoterapeutických látek (např. antibiotik) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než farmakodynamických účincích (např. diagnostika). Farmakokinetické hodnocení nových léčivých látek je nezbytné. V případě nové kombinace známých látek, nemusí být výsledky farmakokinetických studií kombinace předloženy, pokud je to zdůvodněno zkouškami toxicity a klinickým hodnocením.
g) IIIG - Farmakokinetika

Výsledky studií místní snášenlivosti musí umožnit odlišit toxikologické a farmakodynamické účinky od mechanických účinků podání a od fyzikálně chemického působení přípravku.
h) IIIH - Místní snášenlivost

i) IIIQ - Další údaje

j) IIIR - Ekotoxicita, včetně posouzení rizika pro životní prostředí.

K doložení, že složka či složky přípravku mají dobře zavedené léčebné použití s přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona, se použijí tato zvláštní pravidla:
k) Dobře zavedené léčebné použití

1. Faktory, které se berou v úvahu při určení „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou doba, po kterou je látka používána, kvantitativní aspekty používání látky, stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a soulad vědeckých hodnocení. Pro určení „dobře zavedeného léčebného použití“ různých látek mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro určení „dobře zavedeného léčebného použití“ složky přípravku není kratší než deset let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky v přípravku v České republice nebo v členských státech Evropské unie.

2. Dokumentace předložená žadatelem doloží všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a zahrnuje nebo se odkazuje na přehled příslušné literatury s přihlédnutím ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií, zejména srovnávacích epidemiologických studií. Veškerá dokumentace jak příznivá, tak nepříznivá se předloží.

3. Zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím informacím a zdůvodní se, proč může být potvrzeno prokázání přijatelné úrovně bezpečnosti, i když chybí některé studie.

4. Zpráva experta vysvětluje závažnost všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Zváží se, jestli může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému má být udělena registrace, navzdory existujícím rozdílům.

5. Zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh jsou zvláště důležité a žadatelé je zohlední v předložené dokumentaci.

Údaje se člení na výsledky klinických hodnocení, zkušenost z poregistračního použití, včetně zaznamenaných nežádoucích účinků a počtu exponovaných osob, zprávy o bezpečnosti přípravku, které jsou k dispozici, informace o probíhajících a nedokončených klinických studiích a jiné případné údaje, včetně zveřejněných zkušeností s použitím přípravku.
b) IVB - Klinická zkušenost

5. Zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh jsou zvláště důležité a žadatelé je zohlední v předložené dokumentaci.

3. Zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím informacím a zdůvodní se, proč může být potvrzeno prokázání účinnosti, i když chybí některé studie.

2. Dokumentace předložená žadatelem doloží všechny aspekty hodnocení účinnosti, zahrnuje nebo se odkazuje na přehled příslušné literatury s přihlédnutím ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií, zejména srovnávacích epidemiologických studií. Veškerá dokumentace jak příznivá, tak nepříznivá se předloží.

1. Faktory, které se berou v úvahu při určení „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou doba, po kterou je látka používána, kvantitativní aspekty používání látky, stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a soulad vědeckých hodnocení. Pro určení „dobře zavedeného léčebného použití“ různých látek mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro určení „dobře zavedeného léčebného použití“ složky přípravku není kratší než deset let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako přípravku v České republice nebo v členských státech Evropské unie.

Jestliže některá část dokumentace není začleněna, uvede se na příslušném místě zdůvodnění.
2. Výsledky klinických hodnocení provedených na pacientech či zdravých dobrovolnících se předkládají za účelem doložení účinků nebo zjištění nežádoucích účinků a farmakokinetických vlastností a za účelem doložení účinnosti a bezpečnosti přípravku. Předkládané klinické údaje musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Předkládají se výsledky všech klinických hodnocení, jak příznivé, tak nepříznivé. Předkládají se výsledky studií, prováděných v souladu s ustanoveními týkajícími se správné klinické praxe uvedenými ve zvláštním předpisu.⁷) V případě předložení výsledků studie provedené před uplatněním požadavků správné klinické praxe se ve zprávě experta k dílu IV zdůvodní, proč studie neodpovídá těmto požadavkům a uvede se v jakém ohledu. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv podle zvláštního předpisu.⁷)
Pokud je použití přípravku vázáno na výjimečné okolnosti v případech, že indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují velmi zřídka či za současného stavu vědeckého poznání, nemohou být úplné údaje poskytnuty nebo získání takových údajů by bylo v rozporu s obecně přijatými zásadami lékařské etiky, může žadatel doložení některých údajů o klinické účinnosti a bezpečnosti nahradit programem studií, jehož výsledky vytvoří základ pro hodnocení poměru rizika ku prospěchu u přípravku.

1. Díl IV obsahuje klinickou dokumentaci přípravku a skládá se z následujících částí

DÍL IV

d) Dobře zavedené léčebné použití
K doložení, že složka či složky přípravku mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona, se použijí tato zvláštní pravidla:

c) IVQ - Další údaje

a) IVA - Klinická farmakologie
Uvedou se údaje o farmakokinetice, přičemž se uvádějí poznatky získané u zdravých a nemocných osob a u zvláštních skupin pacientů, popřípadě při specifických patologických stavech s uvedením charakteristik absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace. Pokud se terapeutická dávka blíží toxické dávce nebo pokud předchozí zkoušky odhalily anomálie, které se mohou vztahovat k farmakokinetickým vlastnostem, jako je variabilní absorpce, nebo v dalších případech, kdy je to potřebné, doloží se výsledky hodnocení biologické dostupnosti. Jestliže se předpokládá podávání přípravku současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o studiích s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. V rámci údajů o interakcích se zejména uvedou farmakodynamické a farmakokinetické interakce mezi látkou a jinými přípravky či látkami, jako jsou alkohol, kofein, tabák nebo nikotin, u nichž je pravděpodobné, že budou užity současně. Pokud jsou takové interakce pravděpodobné, popíší se a zhodnotí, a to zejména z hlediska klinické závažnosti a vztahu k údajům o interakcích v souhrnu údajů o přípravku.
Uvedou se údaje o farmakodynamice, přičemž se doloží zejména vztah dávky a účinku, dávkování a pokud je to možné, mechanismus účinku.

(1) Požadavky na veterinární přípravky (neplatí pro imunobiologické veterinární přípravky).

(3) K doložení, že složka či složky veterinárních přípravků, nejde-li o složky imunologických veterinárních přípravků, u kterých se dobře zavedené léčebné použití neuplatní, mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti, se použijí tato pravidla:

b) doloží se veškeré aspekty bezpečnosti a účinnosti složky či složek pro všechny cílové druhy zvířat podle odstavce 1 formou odkazů na odbornou literaturu, popřípadě doplněnými studiemi či hodnoceními provedenými žadatelem; předloží se veškeré dostupné příznivé i nepříznivé údaje,

c) zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím údajům a předloží se zdůvodnění, že je doložena účinnost či přijatelná úroveň bezpečnosti pro jednotlivé cílové druhy zvířat, i když chybí některé údaje,

a) doloží se doba, po kterou je složka či složky, které obsahuje veterinární přípravek, používány při poskytování veterinární péče, přičemž tato doba nezbytná pro doložení dobře zavedeného léčebného použití je obvykle alespoň deset roků od prvního systematického a dokumentovaného používání složky na území České republiky či členských států Evropské unie,

e) v předložené dokumentaci se dále zohledňují zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh.

d) zpráva experta zdůvodní závažnost a využitelnost všech předložených údajů, včetně údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh; zváží se, zda přípravek, pro který existují údaje v odborné literatuře, může být navzdory existujícím rozdílům považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace,

(4) K žádosti o zjednodušenou registraci homeopatických veterinárních přípravků se předkládá

11. jeden nebo více vzorků nebo návrh prodejního obalu přípravku,

2. název základní látky či látek s uvedením vědeckého názvu nebo lékopisného názvu základní látky,

3. stupeň ředění,

6. velikost balení, druh obalu,

7. jméno nebo název a adresa žadatele, spolu se jménem nebo názvem a adresou výrobce či výrobců a míst, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce základní látky či látek a popřípadě distributora),

8. počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristika předložených vzorků,

5. cílové druhy zvířat,

4. způsob a cesta podání,

9. dokument, kterým se dokládá, že výrobce je držitelem povolení k výrobě veterinárních přípravků, a

c) výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou formu a popis způsobu ředění a potenciace,

b) dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a kontroly základní látky či látek a dokládající údaje o homeopatické povaze základní látky či látek s odkazem na odbornou literaturu; v případě homeopatických imunologických veterinárních přípravků obsahujících látky biologického původu se dále uvede popis opatření k zajištění nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku,

a) administrativní údaje, obsahující

10. seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o jeho registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o registraci či jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam zemí, kde byla žádost o registraci přípravku zamítnuta či zrušena z důvodu bezpečnosti přípravku,

1. název přípravku,

e) anamnéza případu (co možná nejpodrobnější), výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

DÍL I

Všechny předkládané zkušební metody musí odpovídat aktuálnímu stupni vědeckého poznání a musí být validované. Výsledky validačních zkoušek jsou součástí registrační dokumentace. Všechny zkušební metody musí být popsány dostatečně podrobně, aby bylo možné jejich provedení v kontrolní laboratoři. Dostatečně podrobně je dále uveden popis veškerého speciálního zařízení a vybavení, doplněný popřípadě i schématem. Dále se předkládá složení laboratorních reagencií, v odůvodněných případech s uvedením způsobu jejich přípravy. V případě zkoušek uvedených v lékopise, je tento popis nahrazen podrobným odkazem na příslušný lékopis. Názvy látek se uvádí jako mezinárodní nechráněné názvy doporučené Světovou zdravotnickou organizací.
Analytické (fyzikálně chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušení veterinárních přípravků
DÍL II

DÍL III
Zkoušení bezpečnosti a reziduí

Studie se v rámci předklinického a klinického hodnocení předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:
Předklinické studie se provádějí za účelem stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.
Kapitola II
Požadavky na klinické hodnocení
Obecné zásady
Cílem klinického hodnocení je průkaz, respektive doložení účinků veterinárního přípravku po podání doporučené dávky, vymezení indikací a kontraindikací tohoto přípravku dle druhu zvířat, věku, plemene a pohlaví, stanovení návodu k použití, stanovení veškerých vedlejších účinků, které může přípravek působit a průkaz bezpečnosti a snášenlivosti tohoto přípravku za běžných podmínek použití.
Provádění klinického hodnocení
Předkládané klinické údaje musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Předkládají se výsledky všech klinických hodnocení, jak příznivé, tak nepříznivé. Předkládají se výsledky studií, prováděných v souladu s ustanoveními týkajícími se správné klinické praxe uvedenými ve zvláštním předpisu.⁷) V případě předložení výsledků studie provedené před uplatněním požadavků správné klinické praxe se ve zprávě experta zdůvodní, proč studie neodpovídá těmto požadavkům a uvede se v jakém ohledu. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv podle zvláštního předpisu.⁷)
Kapitola III
Údaje a dokumenty
DÍL IV
Předklinické a klinické hodnocení
Kapitola I
Požadavky na předklinické hodnocení

d) údaje prokazující stabilitu přípravku.

IA: Administrativní údaje

IB: Souhrn údajů o přípravku, obaly a příbalová informace
V této části žadatel předkládá:

IC: Expertní zprávy

IIA: Údaje o složení přípravku

IIB: Popis způsobu výroby

IIC: Kontrola výchozích surovin

IICa: Zvláštní opatření, která se týkají zamezení přenosu spongiformních encefalopatií zvířat

IID: Kontrolní zkoušky prováděné na meziproduktech

IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku

IIF: Stabilitní studie

IIIA: Zkoušení bezpečnosti

IIIB: Zkoušení reziduí

A: Farmakologie

B: Snášenlivost u cílových druhů zvířat

C: Rezistence

Pokud je to možné, musí být předloženy výsledky
Pokud některé údaje chybějí musí žadatel předložit důvody proč tomu tak je.
1. Záznamy o předklinickém hodnocení
Pokud se v průběhu provádění zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, musí o tom být vypracován podrobný záznam.
Dále se v případě všech předklinických studií předkládají tyto údaje:

Veškeré údaje předkládají jednotliví zkoušející v případě individuálního podávání přípravku na individuálních záznamových arších a v případě hromadného podávání přípravku na hromadných záznamových arších.
2.1 Záznamy o klinických hodnoceních
Pokud nejsou některé údaje uvedené v písmenech a) až p) uvedeny, musí žadatel předložit řádné zdůvodnění.
Žadatel zajistí, že původní údaje a dokumenty, na jejichž základě předložil veterinárnímu ústavu registrační dokumentaci budou uchovány a na požádání předloženy veterinárnímu ústavu po dobu nejméně 5 let poté, kdy již příslušný přípravek není zaregistrován.
Předkládané údaje musí mít následující formu:

2.2 Shrnutí a závěry klinických hodnocení
V případě každého klinického hodnocení musí být klinická hodnocení shrnuta do stručného přehledu provedených zkoušek a výsledků, které byly v rámci těchto hodnocení získány a uvádí se zejména:

1. Název přípravku spolu s uvedením názvu léčivé látky (látek), včetně síly a lékové formy.

2. Způsob a cesta podání, velikost balení a druh obalu.

3. Jméno a adresa žadatele, spolu se jménem a adresou výrobce (výrobců) a míst, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce finálního přípravku a výrobce (výrobců) účinné látky/látek) a pokud je to na místě, jméno a adresa dovozce.

4. Počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristika předložených vzorků.

5. Přílohou této části je dokument, kterým se dokládá, že výrobce vlastní platné povolení k výrobě příslušného veterinárního přípravku, včetně seznamu zemí, kde byl přípravek zaregistrován, všechna schválená SPC a seznam zemí, kde je o registraci žádáno.

a) návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

b) jeden nebo více vzorků přípravků, nebo návrhy textů a údajů umístěných na vnitřním a vnějším obalu podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

c) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

a) Expertní zprávy musí být vypracovány k analytické dokumentaci, farmakologicko – toxikologické dokumentaci, dokumentaci týkající se reziduí a ke klinické dokumentaci.

b) Expertní zprávy obsahují kritické hodnocení jednotlivých testů a zkoušek, které byly provedeny v souladu se zákonem a prováděcími předpisy a poukazují na všechny údaje, které jsou významné z hlediska hodnocení registrační dokumentace.

c) Experti uvádí svá stanoviska k tomu, zda byla jakost, bezpečnost a účinnost příslušného přípravku zajištěna dostatečně. Pro tyto účely nedostačuje samotný souhrn faktů.

d) Všechny důležité údaje musí být shrnuty v příloze k expertní zprávě, nejlépe ve formě tabulek či v grafické formě; expertní zpráva i tento souhrn musí obsahovat přesné odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.

e) Expertní zprávy musí být vypracovány přiměřeně kvalifikovanými odborníky s dostatečnými praktickými zkušenostmi; expertní zprávy jsou podepsány příslušným expertem a jsou datovány; přílohou k expertní zprávě je krátká informace o vzdělání, včetně postgraduálních školení a odborné praxi; na závěr musí být uveden profesní vztah experta a žadatele.

1. Kvalitativní údaje

2. Kvantitativní údaje

1. Výchozí suroviny uvedené v lékopise

2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

3. Fyzikálně - chemické charakteristiky ovlivňující biologickou dostupnost

1. Obecné charakteristiky finálního přípravku

2. Identifikace a stanovení léčivé látky (látek)

3. Identifikace a stanovení pomocných látek

4. Zkoušky bezpečnosti

Dokumentace týkající se bezpečnosti musí prokázat možnou toxicitu přípravku a veškeré nebezpečné nebo nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout za navrhovaných podmínek podávání přípravku zvířatům; tyto účinky musí být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušného patologického stavu, možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku v potravinách získaných od léčených zvířat a potíže, které tato rezidua mohou představovat pro průmyslové zpracování potravin, možná rizika, která mohou vznikat z vystavení osob přípravku, například při jeho podávání zvířatům a možná rizika plynoucí z používání přípravku pro životní prostředí.
Osoby provádějící klinické zkoušení musí dále obdržet informaci o léčebném potenciálu přípravku a o rizicích, která jsou spojena s jeho používáním; v některých případech může být nezbytné sledovat metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují významná rezidua.
Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Vždy, když je to na místě, používají se při přípravě experimentálních metod a při hodnocení výsledků matematické a statistické postupy.
Pro pomocnou látku použitou ve složení poprvé platí stejná pravidla jako pro léčivou látku.
1. Úvod

2. Farmakologie
Uvádějí se farmakologické údaje důležité pro pochopení toxikologických účinků přípravku.

3. Toxikologie
U přípravků určených k místnímu podání, u nichž je systémová absorpce zanedbatelná není nutné zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity provádět, za předpokladu, že neexistuje předpoklad, že za stanovených podmínek bude docházet k perorálnímu příjmu přípravku zvířaty a že přípravek nezanechává rezidua v potravinách získaných od léčených zvířat.

4. Další údaje

5. Ekotoxicita
Studie se v rámci zkoušení bezpečnosti předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:
Účelem studia ekotoxicity veterinárního přípravku je zhodnotit možné škodlivé účinky, které vznikají v důsledku používání přípravku pro životní prostředí a stanovit veškerá předběžná opatření, která je potřeba přijmout k omezení těchto rizik.

Pro účely této vyhlášky se rezidui rozumí veškeré látky obsažené v přípravku nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách pocházejících ze zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.
Účelem studia reziduí je stanovení, zda v potravinách získaných od léčených zvířat přetrvávají rezidua, pokud ano, za jakých podmínek a v jakém rozsahu, a zajištění údajů pro stanovení přiměřených ochranných lhůt tak, aby nevzniklo žádné riziko pro zdraví lidí a potíže při průmyslovém zpracování potravin.
1. Úvod

2. Metabolismus a kinetika reziduí

Studie se v rámci zkoušení reziduí předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:
3. Rutinní analytické metody pro zjišťování obsahu reziduí

A.1 Farmakodynamika

A.2 Farmakokinetika

a) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické účinky,

a) shrnutí,

b) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické mechanismy, které vedou k léčebným účinkům,

b) podrobný experimentální protokol s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o zvířatech zařazených do studií (věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie, označení zvířat), podávaná dávka přípravku, cesta podání a schéma podávání přípravku,

c) zkoušek, pomocí nichž se prokazují hlavní farmakokinetické procesy.

c) statistická analýza výsledků pokud je součástí zkoušek,

d) objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem je závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího,

b) místo a datum provedení zkoušky; jméno a adresa majitele zvířat,

c) podrobnosti o protokolu zkoušky s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti o cestě podán, schématu podávání, dávce, označení zvířat zařazených do zkoušení, podrobnosti o druhu zvířat, jejich plemeni nebo linii, věku, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu,

d) způsob chovu, výživy a krmení, včetně složení krmiva a povahy a množství doplňkových látek všech obsažených v krmivu,

f) diagnóza a způsob jejího stanovení,

g) symptomy a závažnost onemocnění, pokud je to možné dle konvenčních kritérií,

h) přesná identifikace složení přípravku použitého v rámci zkoušení,

i) dávkování přípravku, způsob, cesta a frekvence podání a ochranná opatření přijímaná při podávání přípravku,

j) délka trvání léčby a délka období následného sledování,

k) veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (jiných než těch, které jsou sledovány), které byly při zkoušení podávány před zahájením podávání zkoušeného přípravku nebo které byly podávány současně se zkoušeným přípravkem; v případě současného podávání se uvedou veškeré pozorované interakce,

l) všechny výsledky klinických hodnocení (včetně nepříznivých či negativních výsledků) s úplným uvedením klinických zjištění a objektivních výsledků stanovení aktivity (laboratorní analýzy, fyziologické zkoušky), které jsou nezbytné pro hodnocení používání přípravku; dále musí být specifikovány použité techniky a musí být uveden vysvětlující komentář k rozdílům mezi získanými výsledky; průkaz farmakodynamického účinku u zvířat sám o sobě nedostačuje k předložení tvrzení o terapeutickém účinku,

m) všechny podrobnosti o veškerých nepředpokládaných účincích, bez ohledu na jejich škodlivost či prospěšnost a o všech opatřeních, která byla přijata na základě výskytu těchto účinků; pokud je to možné provede se v tomto případě vyšetření příčinného vztahu,

n) vliv na užitkovost zvířat (například snášku vajec, produkci mléka, hmotnostní přírůstky, reprodukční funkce),

o) vliv na kvalitu potravin, které pocházejí ze zvířat, kterým byl přípravek podáván; tento údaj se předkládá zejména v případě, že přípravek má být používán jako stimulátor užitkovosti,

p) závěr; v případě individuálního podávání závěr týkající se individuálních případů, v případě hromadného podávání závěr týkající se každého případu hromadného podávání přípravku.

a) počet zvířat v kontrolních skupinách, počet zvířat, kterým byl podáván přípravek bez ohledu na to, zda se jednalo o individuální podání či hromadné podání s uvedením druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví zvířat,

b) počet zvířat vyřazených předčasně z průběhu zkoušení a důvody, proč byla zvířata vyřazena,

c) v případě zvířat zařazených do kontrolních skupin údaj o tom, zda:
- jim bylo podáváno placebo,
- jim byl podáván jiný registrovaný veterinární přípravek, u něhož je známa účinnost,
- jim nebyl podáván žádný přípravek,
- jim byla podávána zkoušená léčivá látka obsažená v přípravku o jiném složení popřípadě zda byla podávána jinou cestou podání,

d) frekvence pozorovaných vedlejších účinků,

e) sledování vlivu na užitkovost (například vliv na snášku, produkci mléka, reprodukční parametry, kvalitu potravin),

f) podrobnosti o zvířatech zařazených do klinického hodnocení, u nichž existuje větší riziko v důsledku jejich věku, způsobu jejich chovu popřípadě způsobu výživy a krmení nebo s ohledem na způsob jejich využívání, a dále podrobnosti o zvířatech, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní ohled,

g) statistické hodnocení výsledků, pokud je součástí hodnocení,

h) závěrečná expertní zpráva.

3.1 Toxicita po jednorázovém podání

3.2 Toxicita po opakovaném podání

3.3 Snášenlivost u cílových druhů

3.4 Reprodukční toxicita včetně teratogenity

3.5 Mutagenní potenciál

3.6 Karcinogenita

3.7 Výjimky

4.1 Imunotoxicita

4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí

4.3 Sledování u lidí

a) úvod, ve kterém je definován předmět včetně veškerých užitečných literárních odkazů,

- čísla CAS (Chemical abstract service),
- spektra refrakce, rotace atd.,
- hustoty,
- rozpustnosti ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřenou v g/l s uvedením teploty,
- tenze par,
- bodu varu,
- bodu tání,
- popisu fyzikálně chemických vlastností,
- kvalitativního a kvantitativního obsahu nečistot,
- stupně čistoty,
- molekulárního vzorce,
- strukturálního vzorce,
b) podrobnou identifikaci příslušné látky, včetně:
- synonym a zkratek,
- terapeutické a farmakologické klasifikace,
- mezinárodního nechráněného názvu doporučeného Světovou zdravotnickou organizací,
- názvu dle Mezinárodní unie čisté a aplikované chemie (IUPAC),

c) podrobný experimentální protokol ve kterém se uvedou důvody, proč nebyly předloženy některé z výše uvedených zkoušek, a dále popis metod, použité přístroje, zařízení a materiály, podrobnosti o druzích, plemenech nebo liniích zvířat, o původu zvířat, o jejich počtech a o podmínkách za jakých byla ustájena a krmena a dále údaj, zda se jedná o zvířata prostá specifikovaných patogenů (SPF),

d) veškeré získané výsledky ať příznivé či nepříznivé; původní údaje musí být popsány dostatečně, aby umožnily kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem; na vysvětlení mohou být výsledky provázeny ilustracemi,

e) statistickou analýzu výsledků,

f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti látky, o jejím prahu bezpečnosti u laboratorních a cílových zvířat a o možných vedlejších účincích v rozsahu používání této látky a při stanoveném dávkování a o všech inkompatibilitách, které přicházejí v úvahu,

g) podrobný popis a diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v živočišných produktech a význam této studie pro hodnocení možných rizik, která rezidua představují pro člověka; na tuto diskusi musí navazovat návrhy, kterými je zajištěno, že veškeré nebezpečí pro člověka je eliminováno; tyto návrhy jsou vypracovány na základě využití mezinárodně uznávaných hodnotících kritérií jako zejména: NOEL u zvířat, volbou bezpečnostního faktoru a přijatelné denní dávky (ADI),

h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo ho podávají zvířatům, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

i) vyčerpávající diskusi o možných rizicích, která může představovat používání veterinárního přípravku v praxi pro životní prostředí, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

j) veškeré informace nezbytné k vyčerpávajícímu seznámení osoby provádějící klinické hodnocení s prospěšnými vlastnostmi přípravku; tyto informace jsou doplněny pozorovanými vedlejšími účinky a možnou léčbou akutních toxických reakcí u zvířat, kterým má být přípravek podáván,

k) závěrečnou expertní zprávu, která uvádí podrobnou kritickou analýzu výše zmíněných informací v souladu se současným stavem vědeckého poznání v době, kdy je podávána žádost o registraci včetně podrobného shrnutí všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti přípravku a přesných odkazů na odbornou literaturu.

2.1 Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)

2.2 Deplece reziduí

a) úvod, kterým se stanoví předmět, včetně veškerých využitelných literárních odkazů,

- čistoty,
- vztahu k finálnímu přípravku,
- složení,
- čísla šarže,
b) podrobné určení přípravku, včetně:
- specifické aktivity čistoty záření v případě látek značených radioizotopy,
- umístění značených atomů v molekule,

c) podrobný experimentální protokol, kterým se zdůvodňuje, proč některé výše uvedené zkoušky nejsou v dokumentaci uvedeny, a ve kterém je uveden popis metod, použité zařízení a materiály, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, informace o původu zvířat, počtech zvířat a podmínkách, za jakých jsou zvířata ustájena a krmena,

d) veškeré získané výsledky a to příznivé či nepříznivé; prvotní údaje musí být dostatečně podrobně popsány tak, aby umožnily kritické hodnocení nezávislé na interpretaci autora,

e) výsledky mohou doprovázet schémata,

f) statistickou analýzu získaných výsledků, pokud je součástí zkoušení a variabilitu získaných dat,

g) objektivní diskusi o získaných výsledcích, kterou následují návrhy na maximální limity reziduí pro jednotlivé farmakologicky aktivní látky obsažené v přípravku, s uvedením indikátorového rezidua a příslušných cílových tkání a návrhy, které se týkají ochranných lhůt, které zajistí, že v potravinách získaných od zvířat, kterým byl přípravek podán, nejsou rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele těchto potravin,

h) závěrečnou expertní zprávu, která představuje podrobnou kritickou analýzu výše uvedených informací v souladu s aktuálním stavem vědeckého poznání v době, kdy je žádost o registraci přípravku předkládána, včetně podrobného shrnutí výsledků zkoušení reziduí a přesných odkazů na odbornou literaturu.

A.2.1 Absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování, včetně biologické dostupnosti/bioekvivalence

3.4.1 Studie o účincích na reprodukci

3.4.2 Studie embryotoxických/fetotoxických účinků včetně teratogenních účinků

4.2.1. Potenciální účinky na mikroflóru zažívacího ústrojí člověka

4.2.2. Možné účinky na mikroorganismy použité při zpracování potravin

7. Studie reziduí

8. Interakce

IIIC: Laboratorní zkoušky

IIID: Terénní studie

IIIE: Ekotoxicita

IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku

IIF: Stabilitní studie

IICa: Zvláštní opatření, která se týkají zamezení přenosu spongiformních encefalopatií zvířat

IIC: Výroba a kontrola vstupních surovin

IIB: Popis způsobu výroby finálního přípravku

IIA: Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složení přípravku

Každá expertní zpráva musí být vypracována osobou s přiměřenými teoretickými a praktickými zkušenostmi. Každá expertní zpráva musí být opatřena datem a podpisem experta. Přílohou každé expertní zprávy je stručná informace o vzdělání (včetně dalších forem vzdělávání) a o profesních zkušenostech. V každé expertní zprávě musí být vymezen vztah experta k žadateli o registraci přípravku.
Expertní zprávy musí být vypracovány pro všechny aspekty registrační dokumentace.
IC: Zprávy expertů
Každá expertní zpráva sestává z kritického hodnocení různých zkoušek a hodnocení, které byly provedeny v souladu s požadavky zákona a prováděcích předpisů. Expertní zpráva dále zdůrazňuje veškeré údaje, které mají význam pro hodnocení dokumentace. Expert dále uvádí své stanovisko ke skutečnosti, zda jsou dostatečně zajištěny jakost, bezpečnost a účinnost přípravku. Pouhý souhrn údajů v expertní zprávě nedostačuje.

V této části žadatel:
IB: Souhrn údajů o přípravku

Musí být uvedeno místo trvalého pobytu žadatele, včetně firmy výrobce a místa výroby, popřípadě všechna místa, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce finálního přípravku a výrobce (-ů) léčivé látky (látek) a popřípadě firma a sídlo dovozce.
IA: Administrativní údaje
Žadatel dále předkládá seznam zemí, ve kterých je přípravek zaregistrován, kopie schválených souhrnů údajů o přípravku a dále seznam zemí, ve kterých byla podána žádost o registraci přípravku.
Veterinární imunobiologické přípravky, o jejichž registraci je žádáno musí být identifikovány názvem přípravku a názvem léčivých látek, včetně uvedení síly a lékové formy, způsobu a cesty podání a popisem finálního balení přípravku.
Žadatel uvádí počet a označení jednotlivých částí dokumentace, které jsou předkládány na základě žádosti o registraci a dále uvádí jaké předkládá vzorky.
Přílohou administrativních údajů jsou kopie dokumentu, který je dokladem o tom, že výrobce vlastní platné povolení k výrobě veterinárních imunobiologických přípravků (včetně krátké charakteristiky místa výroby). Dále se uvádí seznam organismů, se kterými se manipuluje v prostorách, kde probíhá výroba příslušného přípravku.

Zkoušky bezpečnosti musí prokázat možná nebezpečí, která může představovat podávání veterinárního imunobiologického přípravku a která se u zvířat mohou objevit při podávání tohoto přípravku za navrhovaných podmínek použití. Tato nebezpečí musí být hodnocena s ohledem na potenciální přínos přípravku.
IIIA: Úvod

IIIB: Obecné požadavky

DÍL III
Zkoušení bezpečnosti

Veškeré zkušební postupy musí být popsány dostatečně podrobně tak, aby mohly být využity, pokud tak stanoví veterinární ústav, v kontrolních zkouškách prováděných kontrolní laboratoří. Dostatečně podrobně musí být dále uveden popis přístrojového vybavení nezbytného pro provádění zkoušek. Tento popis je popřípadě doplněn i schématem. Součástí registrační dokumentace je dále složení laboratorních reagencií (činidel), popřípadě s uvedením způsobu přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise nebo v Českém lékopise 1997 je možné nahradit popis zkušebních metod odkazem na příslušný lékopis.
DÍL II
Analytické (fyzikálně chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušení imunobiologických veterinárních přípravků
Všechny předkládané zkušební postupy musí odpovídat stupni vědeckého poznání a musí být validované. Výsledky validací jsou součástí registrační dokumentace.

DÍL I

(5) Požadavky na veterinární imunobiologické přípravky.

2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

1. Obecné charakteristiky finálního přípravku

2. Identifikace a stanovení léčivých látek

3. Identifikace a stanovení adjuvans

4. Identifikace a stanovení pomocných látek

5. Zkoušky bezpečnosti

6. Zkouška na sterilitu a na čistotu

7. Inaktivace

8. Zbytková vlhkost

9. Homogenita šarží

1. Zkoušky bezpečnosti musí být prováděny u cílových druhů zvířat.

2. Pro účely provádění zkoušek se použije dávka, kterou pro používání přípravku navrhuje žadatel.

IID: Kontrolní zkoušky meziproduktů

3. Pro účely provádění zkoušek se použije přípravek ze šarže, která byla vyrobena dle výrobního postupu popsaného v dokumentaci, která je předložena na základě žádosti o registraci přípravku.

1. Bezpečnost při jednorázovém podání

6.1. Šíření vakcinačního kmene

2. Bezpečnost při jednorázovém podání vyšší dávky

2.1. Výchozí suroviny biologického původu

2.2. Výchozí suroviny nebiologického původu

a) předkládá návrh na souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

b) jeden nebo více vzorků, popřípadě vzorků obalů finálního balení přípravku podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

c) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

1. Kvalitativní podrobnosti

2. Kvantitativní podrobnosti

1. Výchozí materiály uvedené v lékopise

6.2. Rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti

3. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky

6.3. Změna virulence atenuovaných vakcín

4. Sledování parametrů reprodukce

6.4. Biologické vlastnosti vakcinačního kmene

5. Sledování imunologického působení

6.5. Rekombinace nebo výměna genomu kmenů

6. Zvláštní požadavky na živé vakcíny

5. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,

IVA: Úvod
Cílem zkoušek účinnosti, které jsou stanoveny v této části je prokázat nebo potvrdit účinnost veterinárního imunobiologického přípravku. Veškerá tvrzení, která žadatel navrhuje s ohledem na vlastnosti přípravku, účinky přípravku a jeho používání musí vycházet zcela z výsledků specifických zkoušek, které jsou dokumentovány v registrační dokumentaci.

IVB: Obecné požadavky

IVC: Zkoušky prováděné v laboratoři

IVD: Zkoušky prováděné v terénu

Jako každá vědecká práce, část registrační dokumentace týkající se studií bezpečnosti a účinnosti obsahuje úvod, kde je definován předmět a kde jsou uvedeny zkoušky, které byly provedeny v souladu s požadavky této vyhlášky, včetně shrnutí a s uvedením odkazů na publikovanou literaturu. V úvodu se rovněž uvedou důvody, proč nejsou v registrační dokumentaci uvedeny příslušné údaje o provedených zkouškách a hodnoceních.
VA: Úvod

VB: Zkoušky prováděné v laboratoři
O veškerých předkládaných laboratorních studiích se uvádí následující:

Údaje o zkouškách prováděných v terénu musí být tak podrobné, aby na jejich základě mohl být učiněn objektivní posudek. Tyto údaje obsahují následující:
VC: Zkoušky prováděné v terénu

VD: Obecné závěry

VE: Odkazy na literaturu

DÍL V
Údaje a dokumenty, které se týkají zkoušení bezpečnosti a účinnosti imunobiologických veterinárních přípravků.

Zkoušení účinnosti
DÍL IV

1. Volba vakcinačního kmene musí vycházet z epizootologických údajů.

2. Zkoušky účinnosti prováděné v laboratorních podmínkách musí být kontrolované zkoušky, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Zkoušky prováděné v laboratorních podmínkách musí být obecně podpořeny zkouškami prováděnými v terénu, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Veškeré zkoušky musí být popsány dostatečně podrobně, aby je bylo možné opakovat v kontrolních zkouškách, které jsou prováděny na základě požadavků stanovených veterinárním ústavem. Zkoušející musí prokázat validitu všech používaných zkušebních metod. Veškeré výsledky musí být prezentovány co možná nejpřesněji. V dokumentaci musí být uvedeny všechny získané výsledky bez ohledu na to, zda jsou příznivé či nepříznivé.

3. Musí být prokázáno, že přípravek je účinný pro všechny druhy a kategorie zvířat, kterým má být podáván a to při použití všech navrhovaných cest podání přípravku a při navrhovaném schématu podávání přípravku. Dostatečně musí být zhodnocen vliv přítomnosti pasivně získaných protilátek a protilátek získaných od matky na účinnost vakcíny. Veškerá tvrzení, která se týkají začátku a trvání ochrany musí být podložena údaji získanými v průběhu zkoušení.

4. Musí být prokázána účinnost každé složky polyvalentních a kombinovaných veterinárních imunobiologických přípravků. Pokud má být přípravek podáván v kombinaci s dalším veterinárním přípravkem, nebo ve stejnou dobu jako další veterinární přípravek, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.

5. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu, které navrhuje žadatel, musí být prokázána účinnost při primovakcinaci, účinnost dávky podané při revakcinaci, nebo příznivé působení přípravku v rámci vakcinačního schématu.

6. Dávka, která je v rámci zkoušek účinnosti použita, představuje množství přípravku, které má být běžně používáno a které obsahuje minimální titr nebo potenci o jejíž registraci je žádáno.

7. Vzorky použité při zkoušení účinnosti musí být odebrány z šarže nebo šarží vyrobených postupem, který je popsán v registrační dokumentaci.

8. V případě diagnostických přípravků podávaných zvířatům musí žadatel stanovit, jak mají být interpretovány reakce na přípravek.

1. stručný obsah zkoušky,

10. všechny podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), který musel být zvířatům podán v průběhu studie,

11. objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem jsou závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

2. název osoby, která studie provedla,

3. podrobný experimentální protokol, ve kterém se zejména uvede popis metod, použité přístroje, zařízení a materiál, podrobné údaje o druhu, plemeni, kategorii a kmeni použitých zvířat, původ zvířat, počet a označení zvířat, podmínky za kterých byla zvířata ustájena a krmena (krom jiného včetně údajů o tom zda jsou zvířata prostá specifikovaných patogenů, zda jsou prosta specifikovaných protilátek, o charakteru a množství doplňkových látek podávaných v krmivu), dávka, cesta podání, schéma podávání a údaje o datech podání, popis použitých statistických metod,

4. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,

5. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek) a to bez ohledu na to, jsou-li příznivé či nepříznivé; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby umožnily provedení kritického hodnocení nezávislého na interpretaci autora; primární údaje se uvádí ve formě tabulek; na vysvětlenou a pro ilustraci mohou být výsledky doplněny reprodukcemi záznamů, mikrofotografiemi a podobně,

6. povaha, frekvence a trvání pozorovaných vedlejších účinků,

7. počet zvířat předčasně vyřazených z pokusů a zkoušení s uvedením důvodů, proč byla zvířata vyřazena,

8. statistické hodnocení výsledků, pokud ji příslušná zkouška vyžaduje a rozptyl dat,

9. výskyt a průběh interkurentních onemocnění,

1. shrnutí,

10. účinek na užitkovost zvířat (zejména snůšku vajec, produkci mléka, přírůstky, reprodukční parametry),

11. počet zvířat vyřazených předčasně ze zkoušek a zkoušení, s uvedením důvodů, proč byla zvířata předčasně vyřazena,

12. povaha, frekvence a trvání vedlejších účinků,

13. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

14. veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), které byly podávány před nebo současně s podáním zkoušeného přípravku, nebo v průběhu období dalšího sledování zvířat, včetně údajů o všech pozorovaných interakcích,

15. objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům stran bezpečnosti a účinnosti přípravku.

2. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího,

3. místo a datum podávání, jméno a adresa majitele zvířat,

4. podrobnosti o protokolu zkoušení, s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o cestě podání, schématu podávání, dávce, podrobnosti o kategoriích zvířat, délce sledování, sérologické odpovědi a dalších sledováních prováděných na zvířatech po podání sledovaného přípravku,

6. identifikace zvířat, kterým je přípravek podáván a zvířat z kontrolních skupin (podle podmínek kolektivní nebo individuální) s uvedením druhu, plemene nebo linie, věkové kategorie, hmotnosti, pohlaví, fyziologického stavu,

7. krátký popis způsobu chovu, výživy a krmení, včetně informace o povaze a množství doplňkových látek obsažených v krmivu,

8. veškeré údaje o provedených sledováních, činnostech a výsledcích (s uvedením průměrů a standardních odchylek); v případě, že zkoušky a měření se prováděla na individuálních zvířatech vyjádří se údaje individuálně,

9. veškerá sledování a výsledky studií, bez ohledu na skutečnost, zda jsou příznivé či nepříznivé, s vyčerpávajícím uvedením závěrů sledování a s uvedením výsledků objektivních zkoušek prováděných za účelem hodnocení přípravku; musí být specifikovány používané techniky a musí být provedeno hodnocení významu rozdílů v získaných výsledcích,