102. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Fosfomycinum dinatricum doplňuje článek Fosfomycinum trometamoli, který zní:
„
† Fosfomycinum trometamoli
Fosfomycintrometamol
Synonymum. Fosfomycinum trometamol

C7H18NO7P Mr 259,23 CAS 78964-85-9

Je to 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-ylamonium-(2R,3S)-(3-methyloxiran-2-yl)hydrogenfosfonat. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C7H18NO7P.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý hygroskopický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, těžce rozpustný v lihu 96% a v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu.
Zkoušky totožnosti
Základní zkouška: A.
Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem fosfomycintrometamolu CRL.
B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy celulosy pro chromatografii R.
Zkoušený roztok. 50 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Porovnávací roztok. 50 mg fosfomycintrometamolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, vody R a 2-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se vysuší proudem teplého vzduchu a vystaví se působení jodových par, dokud se neobjeví skvrny. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá svou polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
C. K asi 15 mg se přidají 2 ml vody R, 1 ml kyseliny chloristé R a 2ml jodistanu sodného 0,1 mol/l RS. Zahřívá se na vodní lázni po dobu 10 min a přidá se bez ochlazení 1 ml molybdenanu hexaamonného RS5 a 1 ml kyseliny aminohydroxynaftalensulfonové RS. Nechá se stát 30 min; vznikne modré zbarvení.
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 1,00 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20,0 ml.
Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 5,5; měří se roztok S.
Specifická optická otáčivost (2.2.7). -13,5° až -12,5°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok S při 365 nm za použití rtuťové výbojky.
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným ve Stanovení obsahu.
Nastříkne se 5 μl zkoušeného roztoku, 5 μl porovnávacího roztoku (b) a 5 μl kontrolního roztoku. Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času píku fosfomycinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha píku nečistoty A není větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %, počítáno jako soli trometamolu); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, dvou píků trometamolu a píku nečistoty A, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %, počítáno jako soli trometamolu). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku a dvou píků trometamolu, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %, počítáno jako soli trometamolu). Nepřihlíží se k píku kontrolního roztoku a k píkům s plochou menší než je 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Fosforečnany. 0,1 g se rozpustí ve 3 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zředí se vodou R na 10 ml. K 5 ml tohoto zkoušeného roztoku se přidá 5 ml vody R a 5 ml zkoumadla molybdenan-vanadičného R. Důkladně se protřepe. Po 5 min není zbarvení zkoušeného roztoku intenzivnější než zbarvení u porovnávacího roztoku připraveného současně stejným postupem za použití 5 ml základního roztoku fosforečnanů (5 μg PO4/ml) (500 μg/g).
Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připravuji bezprostředně před použitím.
Zkoušený roztok. 0,60 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 0,60 g fosfomycintrometamolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 8,7 mg fosfomycintrometamolu nečistoty A CRL (disodná sůl) se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 5 mg fosfomycintrometamolu nečistoty A CRL (disodná sůl) a 10 mg fosfomycintrometamolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5,0 ml.
Kontrolní roztok. Roztok hydrogenfosforečnanu sodného bezvodého R (0,3 g/l) v mobilní fázi.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem aminopropylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou tvoří roztok dihydrogenfosforečnanu draselného R (10,89 g/l); průtoková rychlost je 1 ml/min,
- refraktometrického detektoru udržovaného na teplotě 35 °C.
Jsou-li chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, jsou relativní retenční časy vzhledem k fosfomycinu u dvou píků trometamolu asi 0,3 a u nečistoty A 0,8.
Nastříkne se 5 μl porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je rozlišení mezi píky fosfomycinu a nečistoty A nejméně 1,5. Nastříkne se šestkrát porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka ploch píků fosfomycinu nejvýše 1,0 %. Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).
Vypočítá se obsah fosfomycintrometamolu v procentech.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před vlhkostí.
Separandum.
Nečistoty

A. 1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-ylamonium-(1,2-dihydroxypropyl)hydrogenfosfonat,

B. kyselina [2-(2-amino-3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-1-hydroxypropyl]fosfonová,

C. (2-amino-3-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl)dihydrogenfosfat (fosforečný ester trometamolu),

D. kyselina {2-[[[2-(2-amino-3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-1-hydroxypropyl]fosfiniko]oxy]-1-hydroxypropyl}fosfonová (dimer trometamoyloxyfosfomycinu).
“