123. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ketoconazolum zní:
„
† Ketoconazolum
Ketokonazol
| C26H28CI2N4O4 | Mr 531,44 | CAS 65277-42-1 |
Je to 1-acetyl-4-{4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl}piperazin. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C26H28Cl2N4O4.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, dobře rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v lihu 96%.
Zkoušky totožnosti
Základní zkouška: B.
Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).
A. Teplota tání (2.2.14). 148 °C až 152 °C.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety ketokonazolu CRL.
C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití vrstvy vhodného oktadecylsilanizovaného silikagelu.
Zkoušený roztok. 30 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.
Porovnávací roztok (a). 30 mg ketokonazolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.
Porovnávací roztok (b). 30 mg ketokonazolu CRL a 30 mg ekonazoliumnitratu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 5 ml.
Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů octanu amonného RS, dioxanu R a methanolu R (20 + 40 + 40) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 15 min v proudu teplého vzduchu a potom se vystaví působení par jodu do vzniku skvrn. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se polohou, barvou a velikostí shoduje s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.
D. K asi 30 mg se v porcelánovém kelímku přidá 0,3 g uhličitanu sodného bezvodého R, zahřívá se 10 min nad plamenem a nechá se vychladnout. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a zfiltruje se. K 1 ml filtrátu se přidá 1 ml vody R; roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 1,0 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 10 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ4 (2.2.2, Metoda II).
Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 2,5 mg ketokonazolu CRL a 2,5 mg loperamidiumchloridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (3,4 g/l) (0,5 + 9,5). Složení směsi se mění lineární gradientovou elucí během 10 min tak, aby konečné složení směsi bylo 5 objemových dílů acetonitrilu R a 5 objemových dílů roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (3,4 g/l); následuje eluce konečnou směsí po dobu 5 min. Průtoková rychlost je 2 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 220 nm.
Kolona se ustaluje nejméně 30 min promýváním acetonitrilem R a potom se nejméně 5 min ustaluje počáteční mobilní fází.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: ketokonazolu asi 6 min, loperamidiumchloridu asi 8 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem ketokonazolu a píkem loperamidiumchloridu je nejméně 15. Je-li třeba, upraví se konečná koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi nebo se upraví časový program lineární gradientově eluce.
Nastříkne se odděleně 10 μl methanolu R jako kontrolní kapaliny, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům získaným u kontrolní kapaliny a k píkům s plochou menší než je 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,200 g se rozpustí v 70 ml směsi objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 26,57 mg C26H28Cl2N4O4.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
A. 1-acetyl-4-{4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl}-1,2,3,4-tetrahydropyrazin,
B. 1-acetyl-4-{4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-3-[4-(4-acetyl-1-piperazinyl)fenoxy]fenyl}piperazin,
C. 1-acetyl-4-{4-[[(2RS,4RS)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazolyl-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl}piperazin,
D. 1-{4-[[(2RS,4SR)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl}piperazin.
“