127. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Lysini hydrochloridum doplňuje článek Macrogola, který zní:
„
Macrogola
Makrogoly
Jsou to směsi polymerů s obecným vzorcem H-(OCH2-CH2)n-OH odpovídající průměrné relativní molekulové hmotnosti jmenovité hodnoty (n) uvedené v označení na obalu. Může být přidána vhodná stabilizační přísada.
Vlastnosti
Čiré viskózní bezbarvé nebo téměř bezbarvé hygroskopické tekutiny nebo bílé nebo téměř bílé pevné látky voskového nebo parafinového vzhledu, jsou mísitelné nebo velmi snadno rozpustné ve vodě, v lihu 96% a v dichlormethanu, prakticky nerozpustné v mastných a minerálních olejích.
Zkoušky totožnosti
A. Zkouška Viskozita, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
B. K 1 g se ve zkumavce přidá 0,5 ml kyseliny sírové R, uzavře se zátkou opatřenou zahnutou trubicí a zahřívá se do vzniku bílého dýmu, který se zavádí trubicí do 1 ml chloridu rtuťnatého RS; vzniká objemná bílá krystalická sraženina.
C. K 0,1 g se přidá 0,1 g thiokyanatanu draselného R a 0,1 g dusičnanu kobaltnatého R a pečlivě se promíchá skleněnou tyčinkou. Přidá se 5 ml dichlormethanu R a protřepe se; kapalná fáze se zbarví modře.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 12,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).
Kysele nebo zásaditě reagující látky. 5,0 g se rozpustí v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a přidá se 0,15 ml modři bromthymolové RS1; roztok je žlutý nebo zelený. Ke změně zbarvení indikátoru do modra se spotřebuje nejvýše 0,1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.
Viskozita (2.2.9). Viskozita se vypočte s předpokládanou hodnotou hustoty uvedenou v následující tabulce 1.
Tab.1
| Typ makrogolu | Kinematická viskozita v (mm2s-1) | Dynamická viskozita η (mPa.s) | Hustota (g/cm3) |
|---|---|---|---|
| 300 | 71 - 94 | 80 - 105 | 1,120 |
| 400 | 94 - 116 | 105 - 130 | 1,120 |
| 1000 | 20,4 - 27,7 | 22 - 30 | 1,080 |
| 1500 | 31 - 46 | 34 - 50 | 1,080 |
| 3000 | 69 - 93 | 75 - 100 | 1,080 |
| 3350 | 76 - 110 | 83 - 120 | 1,080 |
| 4000 | 102 - 158 | 110 - 170 | 1,080 |
| 6000 | 185 - 250 | 200 - 270 | 1,080 |
| 8000 | 240 - 472 | 260 - 510 | 1,080 |
| 20 000 | 2500 - 3200 | 2700 - 3500 | 1,080 |
| 35 000 | 10 000 - 13 000 | 11 000 - 14 000 | 1,080 |
U makrogolů, jejichž relativní molekulová hmotnost je vyšší než 400, se stanovuje viskozita jejich roztoků o koncentraci 500 g/l.
Teplota tuhnutí (2.2.18). Viz tabulka 2.
Tab. 2
| Typ makrogolu | Teplota tuhnutí (°C) |
|---|---|
| 1000 | 35 - 40 |
| 1500 | 42 - 48 |
| 3000 | 50 - 56 |
| 3350 | 53 - 57 |
| 4000 | 53 - 59 |
| 6000 | 55 - 61 |
| 8000 | 55 - 62 |
| 20 000 | nejméně 57 |
| 35 000 | nejméně 57 |
Hydroxylové číslo. Do suché kuželové baňky opatřené zpětným chladičem se přenese množství zkoušené látky m v g, viz tabulka 3. Přidá se 25,0 ml ftalanhydridu RS, míchá se do rozpuštění a pak se vaří 60 min pod zpětným chladičem na varné desce a nechá se ochladit. Chladič se opláchne nejprve 25 ml pyridinu R a potom 25 ml vody R, přidá se 1,5 ml fenolftaleinu RS a titruje se hydroxidem sodným 1 mol/l VS do světle růžového zbarvení (n1 ml). Provede se slepá zkouška (n2 ml). Hydroxylové číslo se vypočítá podle vztahu:
Je-li u makrogolů s relativní molekulovou hmotností větší něž 1000 obsah vody větší než 0,5 %, suší se zkoušený vzorek vhodné hmotnosti 2 h při 100 °C až 105 °C a stanovení hydroxylového čísla se provede s vysušeným vzorkem.
Tab.3
| Typ makrogolu | Hydroxylové číslo | m(g) |
|---|---|---|
| 300 | 340 - 394 | 1,5 |
| 400 | 264 - 300 | 1,9 |
| 1000 | 107 - 118 | 5,0 |
| 1500 | 70 - 80 | 7,0 |
| 3000 | 34 - 42 | 12,0 |
| 3350 | 30 - 38 | 12,0 |
| 4000 | 25 - 32 | 14,0 |
| 6000 | 16 - 22 | 18,0 |
| 8000 | 12 - 16 | 24,0 |
| 20 000 | - | - |
| 35 000 | - | - |
Redukující látky. 1 g se rozpustí v 1 ml roztoku resorcinolu R (10 g/l), je-li třeba za mírného zahřátí. Přidají se 2 ml kyseliny chlorovodíkové R. Po 5 min není roztok intenzivněji zbarvený než porovnávací roztok Č3 (2.2.2, Metoda I).
Formaldehyd
Zkoušený roztok. K 1,00 g se přidá 0,25 ml kyseliny chromotropové sodné soli RS, ochladí se v ledové lázni a přidá se 5,0 ml kyseliny sírové R. Po 15 min se pomalu doplní vodou R na 10 ml.
Porovnávací roztok. 0,430 g formaldehydu R se zředí vodou R na 100 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100 ml. V 10ml odměrné baňce se smíchá 1,00 ml tohoto roztoku s 0,25 ml kyseliny chromotropové sodné soli RS, ochladí se v ledové lázni a přidá se 5,0 ml kyseliny sí-rové R. Nechá se stát 15 min a pak se pomalu doplní vodou R na 10 ml.
Kontrolní roztok. 1,00 ml vody R se smíchá s 0,25 ml kyseliny chromotropové sodné soli RS v 10ml odměrné baňce, ochladí se v ledové lázni a přidá se 5,0 ml kyseliny sírové R. Roztok se pak pomalu doplní vodou R na 10 ml.
Měří se absorbance při 567 nm proti kontrolnímu roztoku; absorbance zkoušeného roztoku není vyšší než absorbance porovnávacího roztoku (15 μg/g).
Ethylenglykol a diethylenglykol. Zkouška se provádí u makrogolů, jejichž relativní molekulová hmotnost je menší než 1000. Nejvýše 0,4 %; počítáno jako součet obsahu ethylenglykolu a diethylenglykolu. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28).
Zkoušený roztok. 5,00 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100,0 ml.
Porovnávací roztok. 0,10 g ethylenglykolu R a 0,50 g diethylenglykolu R se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí acetonem R na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- skleněné kolony délky 1,8 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné křemelinou silanizovanou pro plynovou chromatografii R impregnovanou 5 % makrogolu 20 000 R,
- dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 30 ml/min,
- plamenoionizačního detektoru.
Je-li třeba, stabilizuje se kolona 15 h zahříváním při 200 °C. Teplota nástřikového prostoru a detektoru se udržuje na 250 °C. Počáteční teplota kolony se upraví tak, aby retenční čas diethylenglykolu byl 14 min až 16 min.
Natříkne se po 2 μl každého roztoku a teplota kolony se zvýší o asi 30 °C rychlostí 2 °C/min, ale nepřevýší 170 °C. Provede se pět opakovaných nástřiků, aby se ověřila reprodukovatelnost odezvy.
Změří se plochy píků odpovídajících ethylenglykolu a diethylenglykolu na chromatogramech zkoušeného a porovnávacího roztoku. Vypočítá se obsah ethylenglykolu a diethylenglykolu ve zkoušeném roztoku.
Zbytkový ethylenoxid a dioxan (2.4.25). Nejvýše 1 μg/g ethylenoxidu a nejvýše 10 μg/g dioxanu. Při stanovení obsahu dioxanu se při výpočtu použije korekční faktor 1/5.
Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použije základní roztok olova (2 μg Pb/ml).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše množství uvedené níže; stanoví se s 2,00 g zkoušené látky.
Tab. 4
| Jmenovitá molekulová hmotnost makrogolu | Obsah vody (%) |
|---|---|
| nejvýše 1000 | nejvýše 2,0 |
| více než 1000 | nejvýše 1,0 |
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- název a koncentrace přidané stabilizační přísady,
- typ makrogolu.
“