138. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Morphini sufas doplňují články Mupirocinum calcicum dihydricum a Mupirocinum, které znějí:
„
† Mupirocinum calcicum dihydricum
Dihydrát vápenaté soli mupirocinu
| C52H86O18Ca.2H2O | Mr 1075,34 | CAS 115074-43-6 |
Je to dihydrát kalcium-bis{9-[[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy]nonanoatu}. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 93,0 % až 100,5 % sloučeniny C52H86O18Ca.
Výroba
Je-li vyráběn postupem zahrnujícím fermentační kroky, vyhovuje požadavkům uvedeným v článku Producta fermentationis.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý prášek. Je velmi těžce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v ethanolu a v dichlormethanu.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. dihydrátu vápenaté soli mupirocinu.
B. Vyhovuje zkoušce (a) na vápník (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Specifická optická otáčivost (2.2.7). -16° až -20°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). pH 10 ml porovnávacího roztoku (a) se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se 20 h stát.
Porovnávací roztok (c). 25 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 200,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (20 + 30 + 50); průtoková rychlost je 1 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 240 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu je nejméně 7,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas nečistoty C vzhledem k mupirocinu asi 0,75. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 3,5násobku retenčního času mupirocinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího nečistotě C není větší než 1,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku odpovídajícího nečistotě C, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 2,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (4,5 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Chloridy (2.4.4). 10,0 mg se rozpustí ve směsi 1 ml kyseliny dusičné zředěné RS a 15 ml methanolu R. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (0,5 %).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,0 % až 4,5 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 25,0 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.
Porovnávací roztok (b). pH 10 ml zkoušeného roztoku se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se 20 h stát.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (19 + 32 + 49); průtoková rychlost je 1 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 230 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu na získaném chromatogramu je nejméně 7,0. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku mupirocinu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).
Vypočítá se obsah vápenaté soli mupirocinu v procentech vynásobením obsahu lithné soli mupirocinu v procentech číslem 1,038.
Uchovávání
Separandum.
Nečistoty
A. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová B),
B. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(E)-(4S,5S)-5-hydroxy-4-methyl-2-hexenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová C),
C. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}-4-nonenová (kyselina pseudomonová D),
D. kyselina 9-{[4-[(2R,3aS,6S,7R)-2-[(2S,3S)-1,3-dihydroxy-2-methylbutyl]-7-hydroxy-2,3,3a,4,6,7,7a-heptahydro-4H-furo[3,2-c]pyran-6-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,
E. kyselina 9-{[4-[(2R,3RS,4aS,7S,8S,8aR)-3,8-dihydroxy-2-[(1R,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl]-3,4,4a,7,8,8a-hexahydro-2H,5H-pyrano[3,2-c]pyran-7-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,
F. kyselina 7-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}heptanová,
G. R1 = OH, R2 = Cl: kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-(2-chlor-3,5-dihydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,
H. R1 = Cl, R2 = OH: kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-(3-chlor-2,5-dihydroxy-4-methylhexyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,
I. kyselina 9-{[4-[3,4-dihydroxy-5-(3-hydroxy-4,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydrofuran-2-yl)methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová.
† Mupirocinum
Mupirocin
| C26H44O9 | Mr 500,63 | CAS 12650-69-0 |
Je to kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 93,0 % až 100,5 % sloučeniny C26H44O9.
Výroba
Je-li vyráběn postupem zahrnujícím fermentační kroky, vyhovuje požadavkům uvedeným v článku Producta fermentationis.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu, ethanolu a v dichlormethanu. Vykazuje polymorfismus.
Zkoušky totožnosti
Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. mupirocinu. Poměr absorbance při 840 cm-1 k absorbanci při 805 cm-1 a poměr absorbance rozštěpeného píku při 1720 cm-1 jsou shodné s odpovídajícími poměry absorbanci v referenčním spektru.
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 3,5 až 4,0; měří se čerstvě připravený nasycený roztok (asi 10 g/l) ve vodě prosté oxidu uhličitého R.
Specifická optická otáčivost (2.2.7). -17° až -21°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,50 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí na 50,0 ml směsí stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R.
Porovnávací roztok (b). pH 10 ml porovnávacího roztoku (a) se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se stát 20 h.
Porovnávací roztok (c). 25 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů roztoku octanu sodného R (13,6 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 4,0, a methanolu R a zředí se stejnou směsí na 200,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (20 + 30 + 50); průtoková rychlost je 1 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 240 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na získaném chromatogramu rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu je nejméně 7,0. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (c). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas nečistoty C vzhledem k mupirocinu asi 0,75. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 3,5násobku retenčního času mupirocinu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku odpovídajícího nečistotě C není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (4 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty C, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (6 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,0 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 25,0 mg lithné soli mupirocinu CRL se rozpustí v 5 ml methanolu R a zředí se roztokem octanu amonného R (7,5 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, na 200,0 ml.
Porovnávací roztok (b). pH 10 ml zkoušeného roztoku se upraví kyselinou chlorovodíkovou R na hodnotu 2,0 a nechá se stát 20 h.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů vody R, tetrahydrofuranu R a roztoku octanu amonného R (10,5 g/l), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou octovou R na hodnotu 5,7, (19 + 32 + 49); průtoková rychlost je 1 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 230 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi druhým ze dvou píků hydrolyzačních produktů a píkem mupirocinu na získaném chromatogramu je nejméně 7,0. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže relativní směrodatná odchylka plochy píku mupirocinu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).
Uchovávání
Uchovává se chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
A. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-5-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová B),
B. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(E)-(4S,5S)-5-hydroxy-4-methyl-2-hexenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová (kyselina pseudomonová C),
C. kyselina 9-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}-4-nonenová (kyselina pseudomonová D),
D. kyselina 9-{[4-[(2R,3aS,6S,7R)-2-[(2S,3S)-1,3-dihydroxy-2-methylbutyl]-7-hydroxy-2,3,3a,4,6,7,7a-heptahydro-4H-furo[3,2-c]pyran-6-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,
E. kyselina 9-{[4-[(2R,3RS,4aS,7S,8S,8aR)-3,8-dihydroxy-2-[(1R,2S)-2-hydroxy-1-methylpropyl]-3,4,4a,7,8,8a-hexahydro-2H,5H-pyrano[3,2-c]pyran-7-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}nonanová,
F. kyselina 7-{[4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylkrotonoyl]oxy}heptanová.
“