140. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Naloxoni hydrochloridum zní:
„
† Naloxoni hydrochloridum dihydricum
Dihydrát naloxoniumchloridu
Synonymum. Naloxoni hydrochloridum
| C19H22ClNO4.2H2O | Mr 399,87 | CAS 51481-60-8 |
| Mr bezvodého 363,84 |
Je to dihydrát 17-allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-6-oxo-morfinaniumchloridu. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C19H22ClNO4.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v toluenu.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: A a C.
Alternativní sestava zkoušek: B a C, viz Obecné zásady (1.2).
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem dihydrátu naloxoniumchloridu CRL.
B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.
Zkoušený roztok. 8 mg se rozpustí v 0,5 ml vody R a zředí se methanolem R na 1 ml.
Porovnávací roztok. 8 mg dihydrátu naloxoniumchloridu CRL se rozpustí v 0,5 ml vody R a zředí se methanolem R na 1 ml.
Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se chráněn před světlem směsí objemových dílů methanolu R a horní vrstvy směsi 60 ml amoniaku zředěného RS2 a 100 ml 1-butanolu R (5 + 95) po dráze 10 cm. Vrstva se usuší v proudu vzduchu a postříká se čerstvě připraveným roztokem hexakyanoželezitanu draselného R (5 g/l) v chloridu železitém RS1. Pozoruje se v denním světle. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
C. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,50 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10,0 ml roztoku S se přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení roztoku se spotřebuje nejvýše 0,2 ml hydroxidu sodného 0,02 mol/l VS nebo nejvýše 0,2 ml kyseliny chlorovodíkové 0,02 mol/l VS.
Specifická optická otáčivost (2.2.7). -170° až -181°, počítáno na bezvodou látku; měří se roztok S.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,125 g se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 25,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 10,0 mg dihydrátu naloxoniumchloridu CRL a 10,0 mg naloxonu nečistoty A CRL se rozpustí v kyselině chlorovodíkové 0,1 mol/l RS a zředí se jí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l RS na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,125 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min a s následujícím lineárním gradientovým programem:
- mobilní fáze A - smíchá se 20 ml acetonitrilu R, 40 ml tetrahydrofuranu R a 940 ml roztoku připraveného takto: rozpustí se 1,17 g oktansulfonanu sodného R v 1000 ml vody R. pH se upraví roztokem kyseliny fosforečné R 50% (V/V) na hodnotu 2,0 a zfiltruje se (roztok kyseliny oktansulfonové),
- mobilní fáze B - smíchá se 170 ml acetonitrilu R, 40 ml tetrahydrofuranu R a 790 ml roztoku kyseliny oktansulfonové,
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) | Poznámka |
|---|---|---|---|
| 0 - 40 | 100 → 0 | 0 → 100 | lineární gradient |
| 40 - 50 | 0 | 100 | izokraticky |
- spektrofotometrického detektoru, 230 nm.
Teplota kolony se udržuje na 40 °C.
Odděleně se nastříkne po 20 μl každého roztoku.
Zkoušku lze hodnotit: jestliže pík odpovídající naloxonu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) má poměr signálu k šumu alespoň 10; jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) rozlišení mezi píky nečistoty A a naloxonu je nejméně 4,0. Je-li třeba, upraví se chromatografické podmínky.
Jsou-li chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, retenční čas naloxonu je asi 11 min a relativní retenční čas nečistoty A, vztažený k naloxonu, je asi 0,8. Na chromatogramu zkoušeného roztoku: plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 7,5 % až 11,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 0,50 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,300 g se rozpustí v 50 ml lihu 96% R, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným v ethanolu 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS mezi dvěma inflexními body.
1 ml hydroxidu sodného v ethanolu 0,1 mol/l VS odpovídá 36,38 mg C19H22ClNO4.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
A. R1 = R2 = R3 = H: 4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorfinan-6-on (noroxymorfon),
B. R1 = R3 = CH2-CH = CH2, R2 = H: 17-allyl-3-allyloxy-4,5α-epoxy-14-hydroxymorfinan-6-on (3-O-allylnaloxon),
C. R1 = H, R2 = OH, R3 = CH2-CH = CH2: 17-allyl-4,5α-epoxy-3,10α,14-trihydroxymorfinan-6-on (10α-hydroxynaloxon),
D. 17-allyl-7,8-didehydro-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorfinan-6-on (7,8-didehydronaloxon),
E. 17,17'-diallyl-4,5α:4',5'α-diepoxy-3,3',14,14'-tetrahydroxy-2,2'-bimorfinanyl-6,6'-dion (2,2'-binaloxon).
“