194. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.2 Jednotlivé léčivé přípravky, článek Solutiones ad haemocolaturam zní:
„
Solutiones ad haemocolaturam haemodiacolaturamque
Roztoky pro hemofiltraci a hemodiafiltraci
Jsou to roztoky určené k parenterálnímu podání. Obsahují elektrolyty v přibližně stejné iontové koncentraci jako má plazma. Mohou obsahovat také glukosu.
Roztoky pro hemofiltraci a hemodiafiltraci jsou dodávány:
- v pevných nebo polopevných plastových obalech,
- v pružných plastových obalech s vnitřním zabezpečeným obalem,
- ve skleněných obalech.
Obaly a uzávěry vyhovují požadavkům pro obaly určené pro přípravky k parenterálnímu použití (3.2).
Používají se roztoky různého složení. Koncentrace jednotlivých složek v litru roztoku jsou obvykle v následujících rozmezích:
Tab. 1
| Vyjádřeno v mmol | Vyjádřeno v mEkv | |
|---|---|---|
| sodík | 125 - 150 | 125 - 150 |
| draslík | 0 - 4,5 | 0 - 4,5 |
| vápník | 1,0 - 2,5 | 2,0 - 5,0 |
| hořčík | 0,25 - 1,5 | 0,50 - 3,0 |
| octan a/nebo mléčnan a/nebo hydrogenuhličitan | 30 - 60 | 30 - 60 |
| chloridy | 90 - 120 | 90 - 120 |
| Glukosa | 0 - 25 |
Je-li přítomen hydrogenuhličitan, roztok hydrogenuhličitanu sodného je obsažen v obalu nebo v oddělené části a je přidán k roztoku elektrolytu těsně před použitím.
V hemofiltraci a hemodiafiltraci mohou být použity též přípravky následujícího složení:
Tab. 2
| Vyjádřeno v mmol | Vyjádřeno v mEkv | |
|---|---|---|
| sodík | 130 - 167 | 130 - 167 |
| draslík | 0 - 4,0 | 0 - 4,0 |
| hydrogenuhličitan | 20 - 167 | 20 - 167 |
| chloridy | 0 - 147 | 0 - 147 |
Antioxidační přísady, např. disiřičitany, se k roztokům nepřidávají.
Zkoušky totožnosti
Podle složení se provádějí následující zkoušky (2.3.1):
- draslík; zkouška (b),
- vápník; zkouška (a),
- sodík; zkouška (b),
- chloridy; zkouška (a),
- octany:
- jestliže přípravek neobsahuje glukosu, provede se zkouška (b),
- jestliže přípravek obsahuje glukosu, provede se následující zkouška: do zkumavky se zátkou, v níž je upevněná zahnutá trubička se převede 5 ml zkoušeného přípravku a 1 ml kyseliny chlorovodíkové R; zahřívá se a zachytí se několik mililitrů destilátu, ve kterém se provede zkouška (b) na octany,
- mléčnany;
- uhličitany a hydrogenuhličitany;
- hořčík; k 0,1 ml žluti titanové RS se přidá 10 ml vody R, 2 ml zkoušeného přípravku a 1 ml hydroxidu sodného 1 mol/l RS; vznikne růžové zbarvení,
- glukosa; k 5 ml zkoušeného přípravku se přidají 2 ml hydroxidu sodného zředěného RS a 0,05 ml síranu měďnatého RS; roztok je modrý a čirý; zahřeje se k varu; vznikne objemná červená sraženina.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. Zkoušený přípravek je čirý (2.2.1). Jestliže neobsahuje glukosu, je bezbarvý (2.2.2, Metoda I). Jestliže obsahuje glukosu, není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda I).
Hodnota pH (2.2.3). 5,0 až 7,5; měří se zkoušený přípravek. Jestliže obsahuje glukosu, hodnota pH je 4,5 až 6,5. Obsahuje-li hydrogenuhličitan, hodnota pH je 7,0 až 8,5.
Hydroxymethylfurfural. K objemovému množství zkoušeného přípravku odpovídajícímu 25 mg glukosy se přidá 5,0 ml roztoku p-toluidinu R (100 g/l) v 2-propanolu R obsahujícího kyselinu octovou ledovou R 10% (V/V) a 1,0 ml roztoku kyseliny barbiturové R (5 g/l). Směs se nechá 2 min až 3 min stát a změří se absorbance roztoku (2.2.25) při 550 nm; absorbance není větší než absorbance porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití roztoku obsahujícího 10 μg hydroxymethylfurfuralu R ve stejném objemu jako zkoušený roztok. Obsahuje-li přípravek hydrogenuhličitan, použije se jako porovnávací roztok, roztok obsahující 20 μg hydroxymethylfurfuralu R.
Hliník (2.4.17). Ke 200 ml zkoušeného přípravku, jehož pH bylo upraveno na hodnotu 6,0, se přidá 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0; roztok vyhovuje limitní zkoušce na hliník (10 μg/l). Porovnávací roztok se připraví za použití 1 ml základního roztoku hliníku (2 μg Al/ml), 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 9 ml vody R. Připraví se kontrolní roztok, kterým je směs 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 10 ml vody R.
Kontaminace částicemi. S 50 ml zkoušeného přípravku se provede zkouška na částice pod hranicí viditelnosti (2.9.19).
Tab.3
| částice větší než | 10 μm | 25 μm |
| nejvyšší počet částic v mililitru | 25 | 3 |
Využitelný objem (2.9.17). Vyhovuje zkoušce předepsané pro parenterální infuzní přípravky.
Sterilita (2.6.1). Vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 0,25 m.j. endotoxinu v mililitru.
Pyrogenní látky (2.6.8). Zkoušené přípravky, u kterých nelze provést validovanou zkoušku na bakteriální endotoxiny, vyhovují zkoušce na pyrogenní látky. Vstřikuje se 10 ml roztoku na kilogram hmotnosti králíka.
Stanovení obsahu
Sodík. 97,5 % až 102,5 % deklarovaného množství. Stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda II).
Zkoušený roztok. Je-li třeba, zředí se zkoušený přípravek vodou R tak, aby jeho koncentrace byla vhodná pro stanovení na použitém přístroji.
Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku sodíku (200 μg Na/ml).
Měří se absorbance při 589,0 nm za použití sodíkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a vzduch-acetylenového nebo vzduch-propanového plamene.
Draslík. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství. Stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. Je-li třeba, zředí se zkoušený přípravek vodou R tak, aby koncentrace byla vhodná pro stanovení na použitém přístroji. Ke 100 ml roztoku se přidá 10 ml roztoku chloridu sodného R (22 g/l).
Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku draslíku (100 μg K/ml). Ke 100 ml každého porovnávacího roztoku se přidá 10 ml roztoku chloridu sodného R (22 g/l).
Měří se absorbance při 766,5 nm za použití draslíkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a vzduch-acetylenového nebo vzduch-propanového plamene.
Vápník. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství. Stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. Je-li třeba, zředí se zkoušený přípravek vodou R na koncentraci, která je vhodná pro stanovení na použitém přístroji.
Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku vápníku (400 μg Ca/ml).
Měří se absorbance při 422,7 nm za použití vápníkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a vzduch-acetylenového nebo vzduch-propanového plamene.
Hořčík. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství. Stanoví se atomovou absorpční spektrometrií (2.2.23, Metoda I).
Zkoušený roztok. Je-li třeba, zředí se zkoušený přípravek vodou R na koncentraci, která je vhodná pro stanovení na použitém přístroji.
Porovnávací roztoky. Připraví se za použití základního roztoku hořčíku (100 μg Mg/ml).
Měří se absorbance při 285,2 nm za použití hořčíkové lampy s dutou katodou jako zdroje záření a vzduch-acetylenového nebo vzduch-propanového plamene.
Celkové chloridy. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství. Přesně odměřený objem zkoušeného přípravku odpovídající asi 60 mg chloridů se zředí vodou R na 50 ml. Přidá se 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS, 25,0 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS a 2 ml dibutylftalatu R. Po protřepání se přidají 2 ml síranu amonno-železitého RS2 jako indikátoru a titruje se thiokyanatanem amonným 0,1 mol/l VS do červenožlutého zbarvení.
1 ml dusičnanu stříbrného 0,1 mol/l VS odpovídá 3,545 mg Cl.
Octany. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství. K množství zkoušeného přípravku odpovídajícímu 0,7 mmol octanu se přidá 10,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 0,1 mmol octanu.
Mléčnany. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství. K množství zkoušeného přípravku odpovídajícímu 0,7 mmol mléčnanu se přidá 10,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS a 50 ml acetonitrilu R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 0,1 mmol mléčnanu.
Hydrogenuhličitan sodný. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství. Objemové množství zkoušeného přípravku odpovídající asi 0,1 g hydrogenuhličitanu sodného se titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).
1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS odpovídá 8,40 mg NaHCO3.
Mléčnany a hydrogenuhličitany. 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství mléčnanu a/nebo hydrogenuhličitanu. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkoušený roztok. Použije se zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. Ve 100 ml vody pro chromatografii R se rozpustí přesně odvážená množství mléčnanů a hydrogenuhličitanů, aby byly získány roztoky o koncentraci odpovídající asi 90 %, 100 % a 110 % jejich deklarovaného množství.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem R (9 μm),
- jako mobilní fáze, kterou je kyselina sírová 0,005 mol/l R, která byla předem heliem R odplyněna; průtoková rychlost je 0,6 ml/min,
- diferenčního refraktometrického detektoru.
Teplota kolony se udržuje na 85 °C.
Dvakrát se nastříkne po 20 μl zkoušeného roztoku a po 20 μl každého porovnávacího roztoku. Jsou-li chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, jsou píky eluované v následujícím pořadí: mléčnany a pak hydrogenuhličitany.
Koncentrace mléčnanů a hydrogenuhličitanů ve zkoušeném roztoku se stanoví extrapolací plochy píku mléčnanu a výšky píku hydrogenuhličitanu z lineární regresní křivky získané z porovnávacích roztoků.
Redukující cukry (vyjádřeno jako glukosa bezvodá). 95,0 % až 105,0 % deklarovaného množství glukosy. Do 250ml kuželové baňky se zabroušenou zátkou se převede objemové množství zkoušeného přípravku odpovídající 25 mg glukosy a přidá se 25,0 ml citronanu měďnatého RS a několik zrnek pemzy. Zahřívá se 2 min pod zpětným chadičem k varu a potom se přesně 10 min vaří. Po ochlazení se přidají 3 g jodidu draselného R rozpuštěného ve 3 ml vody R a opatrně po malých dávkách se přidává 25,0 ml roztoku kyseliny sírově R (25 %). Titruje se thiosíranem sodným 0,1 mol/l VS za použití škrobu RS jako indikátoru přidaného před koncem titrace. Provede se slepá zkouška s 25,0 ml vody R.
Vypočte se obsah redukujících cukrů vyjádřený jako glukosa bezvodá (C6H12O6) za použití tabulky 4.
Tab.4
| Spotřeba thiosíranu sodného 0,1 mol/l VS (ml) | Glukosa bezvodá (mg) |
|---|---|
| 8 | 19,8 |
| 9 | 22,4 |
| 10 | 25,0 |
| 11 | 27,6 |
| 12 | 30,3 |
| 13 | 33,0 |
| 14 | 35,7 |
| 15 | 38,5 |
| 16 | 41,3 |
Uchovávání
Při teplotě ne nižší než 4 °C.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- složení přípravku vyjádřené v g/l a v mmol/l,
- vypočítaná hodnota osmolarity vyjádřená v mosmol/l,
- jmenovitý objem roztoku v obalu,
- zda je přípravek prostý bakteriálních endotoxinů nebo, kde je to vhodné, zda je prostý pyrogenních látek,
- podmínky uchovávání,
- upozornění, že nespotřebovaná část roztoku se odstraní.
“