48. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Aqua pro iniectione a Aqua purificata znějí:
„
Aqua pro iniectione¹⁾
Voda na injekci
Synonymum. Aqua ad iniectabilia

H2O

Mr 18,02

CAS 7732-18-5

Látka je určená k přípravě a výrobě léčivých přípravků pro parenterální podání, a to buď jako vehikulum (nerozplněná), nebo k rozpouštění či ředění léčivých látek nebo léčivých přípravků pro parenterální podání před použitím (sterilizovaná voda na injekci).
Voda na injekci nerozplněná
Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu (ČSN 75 7111) nebo čištěné vody. Části destilačních přístrojů, které přicházejí do styku s vodou, musí být z neutrálního skla, křemene nebo vhodného kovu. Destilační přístroj musí být vybaven výkonným zařízením pro zachytávání unášených kapiček a je nezbytné udržovat jej v bezvadném technickém stavu. První část destilátu získaná na počátku destilace se odstraní a pak se destilát shromažďuje.
Během výroby a při následném uchovávání se vhodným způsobem sleduje celkový počet živých aerobních mikroorganismů, který je přiměřeně kontrolován. K vyloučení nežádoucí kontaminace jsou vhodně nastaveny varovné a akční limity. Za normálních podmínek je vhodný akční limit celkového počtu živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) 10 mikroorganismů na 100 ml; stanoví se membránovou filtrací za použití Agarové půdy B a za použití nejméně 200 ml vody na injekci nerozplněné. Pro aseptickou přípravu musí být určené limity přísně dodržovány.
Kontroluje se měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 1,1 µS.cm^-1 při 20 °C.
Kontroluje se celkový organický uhlík (2.2.44), jehož limit je nejvýše 0,5 mg/l.
K zajištění vhodné jakosti vody se postup validuje, průběžně se sleduje měrná vodivost a pravidelně se sleduje mikrobiologická jakost.
Voda na injekci nerozplněná se uchovává a distribuuje za podmínek, které brání růstu mikroorganismů a zamezují jinému znečištění.
Vlastnosti
Čirá bezbarvá kapalina, bez chuti a pachu.
Zkoušky na čistotu
Dusičnany. 5 ml ve zkumavce se vloží do lázně s ledovou vodou, přidá se 0,4 ml roztoku chloridu draselného R (100 g/l), 0,1 ml difenylaminu RS a po kapkách za protřepávání 5 ml kyseliny sírové prosté dusíku R. Zkumavka se přemístí na 15 min do vodní lázně zahřáté na 50 °C. Případně vzniklé modré zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 4,5 ml vody prosté dusičnanů R a 0,5 ml základního roztoku dusičnanů (2 µg NO₃/ml) (0,2 µg/g).
Těžké kovy (2.4.8). 200 ml se zahřívá ve skleněné odpařovací misce na vodní lázni do zmenšení objemu na 20 ml. 12 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (0,1 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 µg Pb/ml).
Hliník (2.4.17). Je-li látka určena k přípravě dialyzačních roztoků, vyhovuje zkoušce na hliník, která se provede takto:
Ke 400 ml se přidá 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 100 ml vody destilované R. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na hliník (0,01 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku hliníku (2 µg Al/ml), 10 ml tlumivého octanového roztoku o pH 6,0 a 98 ml vody destilované R. Provede se slepá zkouška za použití směsi 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 100 ml vody destilované R.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 0,25 m.j. endotoxinu v mililitru.
Sterilizovaná voda na injekci
Je to voda na injekci rozplněná do vhodných obalů uzavřených a sterilizovaných teplem za podmínek, které zajistí, aby výrobek vyhovoval zkoušce na bakteriální endotoxiny. Neobsahuje žádné přísady.
Zkouší se za vhodných podmínek viditelnosti. Kapalina je čirá a bezbarvá.
Každý obal obsahuje dostatečné množství zkoušené látky, které umožní, aby mohl být odebrán jmenovitý objem.
Zkoušky na čistotu
Vyhovuje zkouškám popsaným v odstavci Voda na injekce nerozplněná a následujícím dodatečným zkouškám:
Kysele nebo zásaditě reagující látky. Ke 20 ml se přidá 0,05 ml červeně fenolové RS. Pokud je roztok žlutý, přidáním 0,1 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS se zbarví červeně. Pokud je roztok červený, přidáním 0,15 ml kyseliny chlorovodíkově 0,01 mol/l VS se zbarví žlutě.
Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 3 µS.cm^-1.
Oxidovatelné látky. Ke 100 ml se přidá 10 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,1 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS a 5 min se vaří; roztok zůstane slabě růžový.
Chloridy. Pro obaly o jmenovitém objemu 100 ml nebo méně vyhovuje 15 ml limitní zkoušce na chloridy (0,5 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití směsi 1,5 ml základního roztoku chloridů (5 µg Cl/ml) a 13,5 ml vody R. Roztok se pozoruje podél svislé osy zkumavky.
Sírany. K 10 ml se přidá 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 0,1 ml chloridu barnatého RS1; vzhled roztoku se do 1 h nezmění.
Amonium. Ke 20 ml se přidá 1 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS. Po 5 min se roztok pozoruje ve zkumavce podél svislé osy. Roztok není zbarven intenzivněji než porovnávací roztok připravený současně přidáním 1 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS ke směsi 4 ml základního roztoku amonia (1 µg NH₄/ml) a 16 ml vody prosté amonia R (0,2 µg/g).
Vápník a hořčík. Ke 100 ml se přidají 2 ml tlumivého roztoku s chloridem amonným o pH 10,0, 50 mg černi eriochromové T s chloridem sodným R a 0,5 ml edetanu disodného 0,01 mol/l VS; vznikne jasně modré zbarvení.
Zbytek po odpaření. 100 ml se odpaří na vodní lázni a dosuší se při 100 °C až 105 °C. Pro obaly o jmenovitém objemu 10 ml nebo méně zbytek váží nejvýše 4 mg (0,004 %). Pro obaly o jmenovitém objemu větším než 10 ml zbytek váží nejvýše 3 mg (0,003 %).
Hodnocení kontaminace částicemi pod hranicí viditelnosti (2.9.19). Vyhovuje zkoušce A nebo zkoušce B, jak je vhodné.
Sterilita (2.6.1). Vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 0,25 m.j. endotoxinu v mililitru.
Voda na injekci nerozplněná vyhovuje následující dodatečné zkoušce:
N
Volný chlor.
Základní roztok volného chloru. 0,025 g dichromanu draselného R se rozpustí ve vodě R, přidá se 0,1 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 100,0 ml (roztok A).
1,50 g síranu měďnatého R se rozpustí ve vodě R, přidá se 1 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 100,0 ml (roztok B).
10,5 ml roztoku A se smíchá s 9,5 ml roztoku B (základní roztok). Roztok je použitelný po dobu 3 měsíců.
Postup. K 19 ml se přidá 1 ml o-tolidinu RS1; po 5 min není zbarvení roztoku intenzivnější než současně připravený stejný objem porovnávacího roztoku připraveného těsně před použitím zředěním 5 ml základního roztoku volného chloru vodou R na 20 ml (0,05 µg/g).
Aqua purificata¹⁾
Čištěná voda
Synonyma. Aqua demineralisata, Aqua destillata

H2O

Mr 18,02

CAS 7732-18-5

Je to voda určená pro výrobu a přípravu léčiv, u nichž není požadováno, že mají být sterilní a prosté pyrogenních látek, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Čištěná voda nerozplněná
Výroba
Čištěná voda nerozplněná se připravuje destilací, za použití iontoměničů nebo jinou vhodnou metodou z vody, která vyhovuje požadavkům na pitnou vodu (ČSN 75 7111).
Během výroby a při následném uchovávání se vhodným způsobem sleduje celkový počet živých aerobních mikroorganismů, který je přiměřeně kontrolován. K vyloučení nežádoucí kontaminace jsou vhodně nastaveny varovné a akční limity. Za normálních podmínek vhodný akční limit celkového počtu živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je 100 mikroorganismů v mililitru, stanoví se membránovou filtrací za použití Agarové půdy B. Množství vzorku se zvolí podle předpokládaného výsledku.
Kontroluje se celkový organický uhlík (2.2.44), jehož limit je nejvýše 0,5 mg/l, nebo se provede alternativní zkouška na oxidovatelné látky takto:
Ke 100 ml se přidá 10 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,1 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS a vaří se 5 min; roztok zůstane slabě růžový.
Kontroluje se měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 4,3 µS.cm^-1 při 20 °C.
Čištěná voda nerozplněná se uchovává a distribuuje za podmínek, které brání růstu mikroorganismů a zamezují jinému znečištění.
Vlastnosti
Čirá bezbarvá kapalina bez pachu a chuti.
Zkoušky na čistotu
Dusičnany. 5 ml ve zkumavce se vloží do lázně s ledovou vodou, přidá se 0,4 ml roztoku chloridu draselného R (100 g/l), 0,1 ml difenylaminu RS a po kapkách za protřepávání 5 ml kyseliny sirové prosté dusíku R. Zkumavka se přemístí na 15 min do vodní lázně zahřáté na 50 °C. Případně vzniklé modré zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 4,5 ml vody prosté dusičnanů R a 0,5 ml základního roztoku dusičnanů (2 µg NO₃/ml) (0,2 µg/g).
Těžké kovy (2.4.8). 200 ml se zahřívá ve skleněné odpařovací misce na vodní lázni do zmenšení objemu na 20 ml. 12 ml tohoto koncentrovaného roztoku vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (0,1 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 10 ml základního roztoku olova (1 µg Pb/ml).
Hliník (2.4.17). Je-li látka určena k výrobě dialyzačních roztoků, vyhovuje zkoušce na hliník, která se provede takto:
Ke 400 ml se přidá 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 100 ml vody destilované R. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na hliník (10 µg/l). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku hliníku (2 µg Al/ml), 10 ml tlumivého roztoku octanového o pH 6,0 a 98 ml vody destilované R. Provede se slepá zkouška za použití směsi 10 ml tlumivého octanového roztoku o pH 6,0 a 100 ml vody destilované R.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Jestliže je látka určená k výrobě dialyzačních roztoků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,25 m.j. endotoxinu v mililitru.
Označování
V označení na obalu se uvede, zda je látka vhodná pro výrobu dialyzačních roztoků.
Čištěná voda rozplněná
Je to čištěná voda rozplněná do vhodných obalů a uchovává se za podmínek, které zajišťují požadavky na mikrobiologickou jakost. Neobsahuje žádné přísady.
Vlastnosti
Čirá bezbarvá kapalina bez pachu a chuti.
Zkoušky na čistotu
Vyhovuje zkouškám popsaným v odstavci Čištěná voda nerozplněná a následujícím dodatečným zkouškám:
Kysele a zásaditě reagující látky. K 10 ml čerstvě převařené a ochlazené zkoušené látky v baňce z borokřemičitého skla se přidá 0,05 ml červeně methylové RS; roztok není zbarven červeně. K 10 ml se přidá 0,1 ml modři bromthymolové RS1; roztok není zbarven modře.
Oxidovatelné látky. Ke 100 ml se přidá 10 ml kyseliny sírové zředěné RS a 0,1 ml manganistanu draselného 0,02 mol/l VS a 5 min se vaří; roztok zůstane slabě růžový.
Chloridy. K 10 ml se přidá 1 ml kyseliny dusičné zředěné RS a 0,2 ml dusičnanu stříbrného RS2; vzhled roztoku se do 15 min nezmění.
Sírany. K 10 ml se přidá 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 0,1 ml chloridu barnatého RS1; vzhled roztoku se do 1 h nezmění.
Amonium. Ke 20 ml se přidá 1 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS a po 5 min se roztok pozoruje ve zkumavce podél svislé osy. Roztok není intenzivněji zbarven než porovnávací roztok připravený současně přidáním 1 ml tetrajodortuťnatanu draselného zásaditého RS ke směsi 4 ml základního roztoku amonia (1 µg NH₄/ml) a 16 ml vody prosté amonia R (0,2 µg/g).
Vápník a hořčík. Ke 100 ml se přidají 2 ml tlumivého roztoku s chloridem amonným o pH 10,0, 50 mg černi eriochromové T s chloridem sodným R a 0,5 ml edetanu disodného 0,01 mol/l VS; vznikne jasně modré zbarvení.
Zbytek po odpaření. 100 ml se odpaří na vodní lázni a dosuší se při 100 °C až 105 °C. Zbytek váží nejvýše 1 mg (0,001 %).
Mikrobiální znečištění (2.6.12). Nejvýše 10² živých aerobních mikroorganismů v mililitru; stanoví se za použití Agarové půdy B membránovou filtrací.
Označování
V označení na obalu se uvede, zda je látka vhodná pro výrobu dialyzačních roztoků.
Čištěná voda vyhovuje následujícím dodatečným zkouškám:
N
Volný chlor.
Základní roztok volného chloru. 0,025 g dichromanu draselného R se rozpustí ve vodě R, přidá se 0,1 ml kyseliny sirové R a zředí se vodou R na 100,0 ml (roztok A).
1,50 g síranu měďnatého R se rozpustí ve vodě R, přidá se 1 ml kyseliny sírové R a zředí se vodou R na 100,0 ml (roztok B).
10,5 ml roztoku A se smíchá s 9,5 ml roztoku B (základní roztok). Roztok je použitelný po dobu 3 měsíců.
Postup. K 19 ml se přidá 1 ml o-tolidinu RS1; po 5 min není zbarvení roztoku intenzivnější než současně připravený stejný objem porovnávacího roztoku připraveného těsně před použitím zředěním 5 ml základního roztoku volného chloru vodou R na 20 ml (0,05 µg/g).
Čištěná voda pro přípravu léčivých přípravků získaná destilací, demineralizací nebo jinou vhodnou metodou, u níž není zaručena požadovaná mikrobiologická jakost, se zbaví vhodným způsobem zárodků, např. varem po dobu nejméně 10 min a následným ochlazením nebo filtrací filtry zadržujícími bakterie. Tato voda se uchovává v dobře uzavřených zásobních obalech, nejlépe skleněných, sterilizovaných nebo jiným vhodným způsobem zbavených zárodků nejvýše 24 h při pokojové teplotě.
Při zkoušce Mikrobiální znečištění navíc vyhovuje zkoušce na nepřítomnost mikrobů z čeledi Enterobacteriaceae a Pseudomonas aeruginosa (2.6.13).
¹⁾ Pharmeuropa 11, 1, 47 (1999). Závazné od 1. 7. 1999.
“