51. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Benzathini benzylpenicillinum doplňuje článek Benzbromaronum, který zní:
„
† Benzbromaronum
Benzbromaron

C17H12Br2O3 Mr 424,09 CAS 3562-84-3

Je to (3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl)-2-ethyl-3-benzo[b]furanylketon. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C17H12Br2O3.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a dichlormethanu, mírně rozpustný v lihu 96%.
Taje při asi 152 °C.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. benzbromaronu.
B. Malé množství látky se na předem vyžíhaném měděném drátku vloží do nesvítivé části plamene; plamen se zbarví zeleně.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 1,25 g se rozpustí v dimethylformamidu R a zředí se jím na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).
Kysele nebo zásaditě reagující látky. 0,5 g se 1 min třepe s 10 ml vody prosté oxidu uhličitého R a zfiltruje se. K 2,0 ml filtrátu se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je červený. Přidá se 0,3 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý.
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,125 g se rozpustí v 30 ml methanolu R a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml.
Porovnávací roztok (b). 10 mg benzaronu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20 ml.
Porovnávací roztok (c). K 5 ml porovnávacího roztoku (b) se přidá 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 100 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R (5 µm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, acetonitrilu R, vody R a methanolu R (5 + 25 + 300 + 990); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 231 nm.
Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (c). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky hlavních píků na chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi prvním pikem (nečistota C) a druhým pikem (benzbromaron) je nejméně 10,0.
Nastříkne se odděleně 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času benzbromaronu. Pokud na chromatogramu zkoušeného roztoku jsou, kromě hlavního píku, i jiné píky, může jít o píky nečistoty A nebo nečistoty B. Pokud jsou chromatogramy zaznamenávány za předepsaných podmínek, jsou relativní retenční časy: nečistoty A asi 0,6 a nečistoty B asi 2.
Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než čtyřnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,4 %); plocha píku nečistoty B není větší než desetinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku, píku nečistoty A a píku nečistoty B, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %) a součet ploch všech takových píků není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Halogenidy vyjádřené jako chloridy (2.4.4). 1,25 g se třepe se směsí 5 ml kyseliny dusičné zředěné RS a 15 ml vody R a zfiltruje se. Filtr se promyje vodou R a filtrát se zředí vodou R na 25 ml. 2,5 ml se zředí vodou R na 15 ml. Získaný roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (400 µg/g).
Železo (2.4.9). Zbytek získaný ve zkoušce na síranový popel se navlhčí 2 ml kyseliny chlorovodíkové R a odpaří se do sucha na vodní lázni. Přidá se 0,05 ml kyseliny chlorovodíkové R a 10 ml vody R a zahřívá se 1 min k varu. Nechá se ochladit, kelímek se promyje vodou R, promývací tekutiny se spojí a zředí vodou R na 25 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 10 ml. Roztok vyhovuje limitní zkoušce na železo (125 µg/g).
Těžké kovy (2.4.8). 0,5 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 1 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 4 h v sušárně ve vakuu při 50 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,300 g se rozpustí v 60 ml methanolu R, míchá se do úplného rozpuštění a přidá se 10 ml vody R. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l KS odpovídá 42,41 mg C17H12Br2O3.
Uchovávání
Chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty

A. R1 = R2 = R4 = H, R3 = Br: (3-brom-4-hydroxyfenyl)-2-ethyl-3-benzo[b]furanylketon,
B. R1 = R3 = R4 = Br, R2 = H: (6-brom-2-ethyl-3-benzo[b]mranyl)-3,5-dibrom-4-hydroxyfenylketon,
C. R1 = R2 = R3 = R4 = H: (2-ethyl-3-benzo[b]furanyl)-4-hydroxyfenylketon (benzaron).
“