64. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cefalotinum natricum doplňují články Cefamandoli nafas a Cefatrizinum propylenglycolum, které zní:
”
† Cefamandoli nafas
Cefamandolnafat
| C19H17N6NaO6S2 | Mr 512,49 | CAS 42540-40-9 |
Je to natrium-(6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-formyloxyacetamido]-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat. Obsahuje uhličitan sodný. Počítáno na bezvodou a uhličitanu sodného prostou látku, obsahuje 84,0 % až 93,0 % cefamandolu (C18H18N6O5S2; Mr 462,51).
Výroba
Pokud je vyráběn způsobem, který může v látce zanechat zbytky kyseliny 2-ethylhexanové, vyhovuje následující zkoušce:
Kyselina 2-ethylhexanová (2.4.28). Nejvýše 0,3 %.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety cefamandolnafatu CRL.
B. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 2,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1). Absorbance roztoku S měřená při 475 nm (2.2.25) není větší než 0,03.
Hodnota pH. 6,0 až 8,0; měří se roztok S po 30 min.
Specifická optická otáčivost (2.2.7). Měří se roztok připravený takto: 1,00 g se rozpustí v tlumivém roztoku octanovém o pH 4,7 R a zředí se jím na 10,0 ml. Specifická optická otáčivost je -25,0° až -33,0°, počítáno na bezvodou látku prostou uhličitanu sodného.
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.
Rozpouštěcí směs. Smíchají se objemové díly acetonitrilu R a roztoku triethylaminu R 10% (V/V), jehož pH bylo předem upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 (18 + 75).
Zkoušený roztok. 0,100 g zkoušené látky se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 10 ml. Roztok se 30 min zahřívá při 60 °C.
Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 100,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min:
Roztok triethylamoniumfosfatu: 2,0 g pentansulfonanu sodného R se rozpustí ve 350 ml vody R, přidá se 40 ml triethylaminu R, pH se upraví na hodnotu 2,5 kyselinou fosforečnou R a zředí se vodou R na 700 ml,
- mobilní fáze A - smíchají se objemové díly roztoku triethylamoniumfosfatu a vody R (1 + 2),
- mobilní fáze B - smíchají se objemové díly roztoku triethylamoniumfosfatu, methanolu R a acetonitrilu R (1 + 1 + 1),
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) | Poznámka |
|---|---|---|---|
| 0 - 1 | 100 | 0 | izokraticky |
| 1 - 35 | 100 → 0 | 0 → 100 | lineární gradient |
| 35 - 45 | 0 | 100 | izokraticky |
| 45 - 50 | 0 → 100 | 100 → 0 | lineární gradient |
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.
Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou hlavních píků byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi píky cefamandolu a cefamandolnafatu je nejméně 5,0. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního a píku cefamandolu, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %) a součet ploch všech takových píků není větší než pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Cefamandol (volná kyselina). Nejvýše 9,5 %, počítáno na bezvodou látku prostou uhličitanu sodného. Stanoví se kapalinovou chromatografií postupem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu.
Uhličitan sodný. 4,8 % až 6,4 %. 0,500 g se rozpustí v 50 ml vody R a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).
1 ml kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l VS odpovídá 10,6 mg Na2CO3.
Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 µg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 2,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.
Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,15 m.j. endotoxinu v miligramu.
Stanovení obsahu
Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.
Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 50,0 mg cefamandolnafatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 10 ml a zahřívá se 30 min při 60 °C.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku triethylaminu R 10% (V/V) s předem upraveným pH na hodnotu 2,5 kyselinou fosforečnou R (25 + 75); průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.
Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou píků byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi dvěma píky je nejméně 7,0. Je-li to nutné, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi. Šestkrát se nastříkne porovnávací roztok (a). Zkoušku lze hodnotit, pokud relativní směrodatná odchylka plochy píku cefamandolnafatu je nejvýše 1,0 %. Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).
Obsah cefamandolu (C18H18N6O5S2) v procentech se vypočte ze součtu obsahů cefamandolnafatu a cefamandolu volné kyseliny. 1 mg cefamandolnafatu odpovídá 0,9025 mg cefamandolu.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Separandum.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- že látka obsahuje uhličitan sodný,
- zda je látka sterilní,
- zda je látka prostá bakteriálních endotoxinů.
Nečistoty
A. kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-formyloxyacetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (kyselina formylmandeloyl-7-amino-deacetoxycefalosporanová),
B. R = H: kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-hydroxyacetamido]-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová [cefamandol (volná kyselina)],
C. R = H3C-CO: kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-acetoxy-2-fenylacetamido]-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (O-acetylcefamandol),
D. 1-methyl-1H-tetrazol-5-thiol,
E. kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-fenyl-2-formyloxyacetamido]-3-acetoxymethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (formylmandeloyl-7-ACA).
† Cefatrizinum propylenglycolum
Cefatrizin-propylenglykol
Synonymum. Cefatrizini propylen glycolum
| C18H18N6O5S2.(C3H8O2)n | Mr 462,51 (báze) | CAS 64217-62-5 |
Je to cefatrizin a 1,2-propandiol v molekulárním poměru asi 1 : 1. Cefatrizin je kyselina (6R,7R)-7-[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido]-8-oxo-3-{[(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thio]methyl}-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová.
Počítáno na bezvodou a propylenglykolu prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % cefatrizinu C18H18N6O5S2; Mr 462,51). Obsahuje 13,0 % až 18,0 % propylenglykolu.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem cefatrizinpropylenglykolu CRL.
B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Propylenglykol, viz Zkoušky na čistotu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídají retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Zkoušky na čistotu
Specifická optická otáčivost (2.2.7). +63° až +69°, počítáno na bezvodou a propylenglykolu prostou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,400 g v kyselině chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředěním stejným rozpouštědlem na 20,0 ml.
Propylenglykol. 13,0 % až 18,0 %. Stanoví se plynovou chromatografií (2.2.28) za použití dimethylacetamidu R jako vnitřního standardu.
Roztok vnitřního standardu. 1,0 g dimethylacetamidu R se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml.
Zkoušený roztok. 0,40 g se převede do zkumavky se zabroušenou zátkou, přidají se 3,0 ml roztoku vnitřního standardu, 1,0 ml směsi objemových dílů acetonu R a vody R (20 + 80) a 2,0 ml kyseliny chlorovodíkové R. Zkumavka se uzavře a roztok se protřepe.
Porovnávací roztok (a). 2,0 g propylenglykolu R se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se převede do zkumavky se zabroušenou zátkou a přidá se 1,0 ml roztoku vnitřního standardu.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 2 m a vnitřního průměru 2 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzenem kopolymerem R (150 µm až 180 µm),
- dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu o průtokové rychlosti asi 30 ml/min,
- plamenoionizačního detektoru.
Teplota kolony se udržuje na 200 °C, teplota nástřikového prostoru a detektoru na 250 °C.
Nastříkne se odděleně 1 µl zkoušeného roztoku a 1 µl porovnávacího roztoku (b).
7-ACA triazol nebo jiné příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) popsaná ve zkoušce Stanovení obsahu. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu získaného s 20 µl porovnávacího roztoku (c) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající nejméně dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku odpovídajícího cefatrizinu nečistotě A není větší než plocha píku cefatrizinu nečistoty A na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku cefatrizinu nečistoty A, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,6 %); součet ploch takových píků není větší než 3,5násobku plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2,1 %). Nepřihlíží se k žádnému píku s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,5 %, stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %, stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 60,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 60,0 mg cefatrizin-propylenglykolu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 30,0 mg cefatrizinu nečistoty A CRL se rozpustí v tlumivém roztoku o pH 7,0 a zředí se jím na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 0,6 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí tlumivým roztokem o pH 7,0 na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (e). K 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) a zředí se mobilní fází na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 µm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R (2,72 g/l) (5 + 95); průtoková rychlost je 2 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 272 nm.
Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka ploch píku nevýše 1,0 %. Nastříkne se porovnávací roztok (e). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píkem cefatrizinu a píkem cefatrizinu nečistoty A je nejméně 5,0.
Nastřikuje se střídavě 20 µl zkoušeného roztoku a 20 µl porovnávacího roztoku (a) a vypočítá se obsah cefatrizinu v procentech za použití chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Uchovávání
Separandum.
Nečistoty
A. kyselina 7-amino-(6R,7R)-3-[(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thio]methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová (7-ACA triazol).
“