65. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cefiximum trihydricum doplňuje článek Cefoperazonum natricum, který zní:
”
† Cefoperazonum natricum
Sodná sůl cefoperazonu
| C25H26N9NaO8S2 | Mr 667,65 | CAS 62893-20-3 |
Je to natrium-(6R,7R)-7-{(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino]-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido}-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat. Počítáno na bezvodou a acetonu prostou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C25H26N9NaO8S2.
Vlastnosti
Bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek, hygroskopický. Je snadno rozpustná ve vodě, dobře rozpustná v methanolu, těžce rozpustná v lihu 96%.
Vykazuje polymorfismus.
Zkoušky totožnosti
A. Zkoušená látka se rozpustí v methanolu R a odpaří se do sucha. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spekrem referenčního spektra Ph. Eur. sodné soli cefoperazonu.
B. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas a velikost hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídají retenčnímu času a velikosti hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
C. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 2,5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1). Absorbance roztoku měřeného při 430 nm (2.2.25) je nejvýše 0,15.
Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,5 g zkoušené látky ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 µl zkoušeného roztoku (b). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající nejméně 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %); součet ploch všech takových píků není větší než 4,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (4,5 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Aceton. Nejvýše 2,0 %; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28) za použití metody standardního přídavku.
Zkoušený roztok. 0,500 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10,0 ml.
Roztok rozpouštědla. 0,350 g acetonu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.
Do lahviček se připraví 4 roztoky podle níže uvedené tabulky:
| Číslo lahvičky | Zkoušený roztok (ml) | Roztok rozpouštědla | Voda R (ml) |
|---|---|---|---|
| 1 | 1,0 | 0 | 4,0 |
| 2 | 1,0 | 1,0 | 3,0 |
| 3 | 1,0 | 2,0 | 2,0 |
| 4 | 1,0 | 3,0 | 1,0 |
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití Systému B podle zkoušky na zbytková rozpouštědla (2.4.24) s následujícími podmínkami pro statický head-space nástřik:
- doba ustalování: 15 min,
- teplota spojovacího vedení: 110 °C,
- udržování teploty kolony na 40 °C po dobu 10 min.
Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (5 µg/g).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 5,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.
Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,20 m.j. endotoxinu v miligramu.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29). Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.
Zkoušený roztok (a). 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.
Zkoušený roztok (b). 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 25,0 mg cefoperazondihydrátu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 250,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 100,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 µm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů vody R, acetonitrilu R, roztoku kyseliny octové R (60 g/l), roztoku triethylamoniumacetatu připraveného zředěním 14 ml triethylaminu R a 5,7 ml kyseliny octové ledové R vodou R na 100 ml (884 + 110 + 3,5 + 2,5); průtoková rychlost je 1 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.
Nastříkne se 20 µl porovnávacího roztoku (a). Pokud jsou chromatogramy zaznamenány za předepsaných podmínek, je retenční čas cefoperazonu asi 15 min. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na tomto chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) počet teoretických pater počítaných pro hlavní pík nejméně 5000 a faktor symetrie píku je nejvýše 1,6. V případě potřeby se upraví množství acetonitrilu R v mobilní fázi.
Porovnávací roztok (a) se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, jestliže je relativní směrodatná odchylka ploch píku nejvýše 1,0 %. Nastřikují se střídavě zkoušený roztok (a) a porovnávací roztok (a).
Obsah sodné soli cefoperazonu v procentech se vypočítá vynásobením procentuálního obsahu cefoperazonu faktorem 1,034.
Uchovávání
Ve vzduchotěsném obalu, chráněna před světlem, při teplotě 2 °C až 8 °C. Pokud je látka sterilní, uchovává se ve sterilním vzduchotěsném zabezpečeném obalu.
Separandum.
Označování
V označení na obalu se uvede, zda je látka:
- sterilní,
- prostá bakteriálních endotoxinů.
Nečistoty
A. (2R)-N-[(5aR,6R)-1,7,-dioxo-1,4,6,7-tetrahydro-3H,5aH-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl]-2-{[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino}-2-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
B. kyselina (6R,7R)-7-{(2R)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)karbonyl]amino]-2-(4-hydroxyfenyl)acetamido}-3-[(4-methyl-5-thioxo-4,5-dihydro-1H-tetrazol-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylová,
C. 1-methyl-1H-tetrazol-5-thiol.
“