85. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Dihydralazini sulfas dihemihydricus doplňuje článek Dihydroergocristini mesilas, který zní:
„
† † Dihydroergocristini mesilas
Dihydroergokristiniummesilat
Synonymum. Dihydroergocristinium mesylicum

C36H45N5O8S Mr 707,84 CAS 24730-10-7

Je to (6aR,9R,10aR)-9-{[[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]amino]karbonyl}-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinoliniummethansulfonat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C36H45N5O8S.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý jemný krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, dobře rozpustný v methanolu.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky se shoduje se spektrem tablety dihydroergokristiniummesilatu CRL.
B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.
Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.
Porovnávací roztok. 0,10 g dihydroergokristiniummesilatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.
Na vrstvu se ihned nanese odděleně po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se za chránění před světlem směsí objemových dílů amoniaku 26% R, dimethylformamidu R a etheru R (2 + 15 + 85) po dráze 15 cm. Vrstva se suší 5 min v proudu studeného vzduchu, potom se postříká dimethylaminobenzaldehydem RS7 a suší se 2 min v proudu teplého vzduchu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 pro TLC R.
Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.
Porovnávací roztok. 0,20 g kyseliny methansulfonové R se rozpustí ve směsi objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (1 + 9) a zředí se stejnou směsí na 5 ml.
Na vrstvu se ihned nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se za chránění před světlem směsí objemových dílů vody R, amoniaku 26% R, 1-butanolu R a acetonu R (5 + 10 + 20 + 65) po dráze 10 cm. Vrstva se suší po dobu nejvýše 1 min v proudu studeného vzduchu, potom se postříká roztokem červeně bromkresolové R v methanolu R (1 g/l), jehož barva se nastaví na fialově červenou jednou kapkou amoniaku zředěného RS1. Vrstva se usuší při 100 °C v proudu teplého vzduchu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok H7 (2.2.2, Metoda II).
Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,1 g ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 20 ml.
Specifická optická otáčivost (2.2.7). -37° až -43°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,250 g v pyridinu bezvodém R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkouška a příprava roztoků se provedou za chráněni před přímým světlem.
Zkoušený roztok 75,0 mg se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok. 20,0 mg kodergokriniummesilatu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a acetonitrilu R (40 + 60) a zředí se stejnou směsí na 50,0 ml. 6,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí rozpouštědel na 50,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografií R1 (5 μm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů diethylaminu R, acetonitrilu R a roztoku uhličitanu amonného R (1,1 g/l) (2,2 + 400 + 650); průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 280 nm.
Nastříkne se 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku. Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek se látky eluují v tomto pořadí: nečistota F, nečistota H, nečistota I a dihydroergokristin. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku jsou čtyři zřetelně oddělené píky, faktor symetrie píku odpovídajícího dihydroergokristinu je nejvýše 2,5 a rozlišení mezi píky nečistoty I a dihydroergokristinu je nejméně 1,5. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha píku dihydroergokristinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (1 %). Součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy píku dihydroergokristinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (2 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy píku dihydroergokristinu na chromatogramu porovnávacího roztoku.
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 3,0 %. 0,500 g se suší ve vysokém vakuu při 80 °C.
Stanovení obsahu
0,300 g se rozpustí v 60 ml pyridinu R. Titruje se tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS pod proudem dusíku R za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Spotřeba odměrného roztoku se stanoví z druhého bodu inflexe.
1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 35,39 mg C36H45N5O8S.
Uchovávání
Chráněn před světlem.
Venenum.
Nečistoty

A. (6aR,9R,10aR)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (6-methylergolin-8β-karboxamid),

B. (6aR,9S,10aS)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (6-methylisoergolin-8α-karboxamid),

C. (6aR,9R,10aR)-N-[(2S,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindo-lo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (2'-epidihydroergokristin),

D. R1 = CH(CH3)2, R2 = CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isopropyl-2-methyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergosin),
E. R1 = CH2-C6H5, R2 = CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-methyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergotamin),
F. R1 = R2 = CH(CH3)2: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-2,5-diisopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergokornin),
G. R1 = CH2-C6H5, R2 = CH2-CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-ethyl-10b-hydroxy-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergostin),
H. R1 = CH2-CH(CH3)2, R2 = CH(CH3)2: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (α-dihydroergokryptin),
I. R1 = CH(CH3)-CH2-CH3, R2 = CH(CH3)2: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-[(1RS)-1-methylpropyl]-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (β-dihydroergokryptin),
J. R1 = CH2-C6H5, R2 = CH(CH3)-CH2-CH3: (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (dihydroergosedmin),

K. (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]-7-methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid (ergokristin)

L. (6aR,7RS,9R,10aR)-9{[[(2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-10b-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl]amino]karbonyl}-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydroindolo[4,3-fg]chinolin-7-oxid (dihydroergokristin-6-oxid).
“