90. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Doxepini hydrochloridum zní:
„
† Doxepini hydrochloridum
Doxepiniumchlorid

C19H22ClNO

Mr 315,84

CAS 1229-29-4

Je to N,N-dimethyl-[(E)-3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)propyl]amoniumchlorid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₉H₂₂ClNO.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, v lihu 96% a v dichlormethanu.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: C a E.
Alternativní sestava zkoušek: A, B, D a E, viz Obecné zásady (1.2).
A. Teplota tání (2.2.14). 185 °C až 191 °C.
B. 50,0 mg se rozpustí v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R a zředí se stejným roztokem na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem kyseliny chlorovodíkové R (1 g/l) v methanolu R na 50,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) tohoto roztoku při 230 nm až 350 nm; roztok vykazuje absorpční maximum při 297 nm. Specifická absorbance v maximuje 128 až 142.
C. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje s referenčním spektrem Ph. Eur. doxepiniumchloridu CRL.
D. Asi 5 mg se rozpustí ve 2 ml kyseliny sírové R; vznikne tmavě červené zbarvení.
E. Roztok S, viz Zkoušky na čistotu, vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 1 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 20 ml.
Vzhled roztoku. 10 ml roztoku S se zředí vodou R na 25 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Kysele reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,1 ml červeně methylové RS. Ke změně zbarvení indikátoru na žluté se spotřebuje nejvýše 0,1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS.
Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F₂₅₄ pro TLC R (5 μm) s koncentrační zónou.
Zkoušený roztok. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.
Porovnávací roztok (a). 10,0 mg doxepinu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R, přidá se 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.
Porovnávací roztok (b). 10,0 mg doxepinu nečistoty B CRL se rozpustí v methanolu R, přidá se 1 ml zkoušeného roztoku a zředí se methanolem R na 10 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 50 ml.
Porovnávací roztok (c). 10,0 mg doxepinu nečistoty B CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 200 ml.
Deska A. Na její vrstvu se nanesou 2 μl zkoušeného roztoku a 2 μl porovnávacího roztoku (a) a vyvíjí se směsí objemových dílů 2-butanonu R a heptanu R (30 + 60) po dráze 5 cm. Doxepin zůstane na startu.
Deska B. Na její vrstvu se nanesou 2 μl zkoušeného roztoku a po 2 μl porovnávacích roztoků (b) a (c). Vyvíjí se směsí objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R (10 + 90) po dráze 5 cm. Vrstva se suší asi 30 min při 120 °C. Pak se postříká roztokem připraveným takto: 20 g chloridu zinečnatého R se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové ledové R, přidají se 3 ml kyseliny fosforečné R a 0,80 ml peroxidu vodíku koncentrovaného R a zředí se vodou R na 60 ml. Desky se zahřívají 15 min při 120 °C a ihned se pozorují v ultrafialovém světle při 365 nm.
Deska A. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě A není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a žádná skvrna, kromě hlavní skvrny a skvrny odpovídající nečistotě A, není intenzivnější než skvrny na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %).
Deska B. Na chromatogramu zkoušeného roztoku žádná skvrna odpovídající nečistotě C (R_f asi 0,12) není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %), žádná skvrna odpovídající nečistotě B není intenzivnější než odpovídající skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %) a žádná skvrna, kromě hlavní skvrny, skvrny odpovídající nečistotě B nebo skvrny odpovídající nečistotě C, není intenzivnější než skvrny na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %).
Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramech porovnávacích roztoků (a) a (b) jsou zřetelně viditelné a oddělené skvrny.
Z-Izomer. 13,0 % až 18,5 %. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 20,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,12 m a vnitřního průměru 4 mm naplněné kuličkami silikagelu oktylsilanizovaného pro chromatografii R (5 μm) se specifickou plochou 220 m²/g a velikostí póru 80 nm,
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů methanolu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného R (30 g/l), jehož pH bylo upraveno kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 (30 + 70); průtoková rychlost je 1 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.
Teplota kolony se udržuje na 50 °C. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku. Nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi prvním píkem (E-izomer) a druhým píkem (Z-izomer) je nejméně 1,5. Poměr plochy píku odpovídajícího E-izomeru k ploše píku odpovídajícího Z-izomeru je 4,4 až 6,7.
Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce D na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,250 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny octové bezvodé R a 35 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS do změny modrého zbarvení na zelené za použití 0,2 ml violeti krystalové RS jako indikátoru.
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 31,58 mg sloučeniny C₁₉H₂₂ClNO.
Uchovávání
Chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty

A. dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-on,

B. (11RS)-11-[3-(dimethylamino)propyl]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-ol,

C. (E)-N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)propylamin,

D. (Z)-N,N-dimethyl-3-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yliden)propylamin.
“