92. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Emetini dihydrochloridum pentahydricum doplňuje článek Enalaprili hydrogenomaleas, který zní:
„
† Enalaprili hydrogenomaleas
Enalapriliumhydrogenmaleinat
Synonymum. Enalaprili maleas
| C24H32N2O9 | Mr 492,51 | CAS 76095-16-4 |
Je to [(1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]{(1S)-1-[(2S)-(2-karboxy-1-pyrrolidinyl)karbonyl]ethyl}amonium-hydrogen-(Z)-butendioat. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C24H32N2O9.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu, mírně rozpustný v dichlormethanu. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: B.
Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).
A. Teplota tání (2.2.14). 143 °C až 145 °C.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem enalapriliumhydrogenmaleinatu CRL.
C. Asi 30 mg se rozpustí ve 3 ml vody R. Přidá se 1 ml bromové vody R, zahřívá se na vodní lázni do úplného odstranění bromu a ochladí se. K 0,2 ml tohoto roztoku se přidají 3 ml roztoku resorcinolu R (3 g/l) v kyselině sírové R a zahřívá se 15 min na vodní lázni; vzniká červenohnědé zbarvení.
D. K asi 30 mg se přidá 0,5 ml roztoku hydroxylamoniumchloridu R (100 g/l) v methanolu R a 1,0 ml roztoku hydroxidu draselného R (100 g/l) v lihu 96% R. Zahřeje se k varu, ochladí se a okyselí kyselinou chlorovodíkovou zředěnou RS. Přidá se 0,2 ml chloridu železitého RS1 zředěného 1 : 10; vznikne červenohnědé zbarvení.
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25,0 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Hodnota pH (2.2.3). 2,4 až 2,9; měří se roztok S.
Specifická optická otáčivost (2.2.7). -48° až -51°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Tlumivý roztok A. 2,8 g dihydrogenfosforečnanu sodného monohydrátu R se rozpustí v 950 ml vody R. pH se upraví kyselinou fosforečnou R na hodnotu 2,5 a zředí se vodou R na 1000 ml.
Tlumivý roztok B. 2,8 g dihydrogenfosforečnanu sodného monohydrátu R se rozpustí v 950 ml vody R. pH se upraví hydroxidem sodným koncentrovaným RS na hodnotu 6,8 a zředí se vodou R na 1000 ml.
Rozpouštěcí směs. 50 ml acetonitrilu R se smíchá s 950 ml tlumivého roztoku A.
Zkoušený roztok. 30,0 mg se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí rozpouštěcí směsí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 3,0 mg enalaprilu pro test způsobilosti CRL se rozpustí v rozpouštěcí směsi a zředí se jí na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony 0,15 m dlouhé a vnitřního průměru 4,1 mm naplněné styrendivinylbenzen-kopolymerem R (5 µm),
- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,4 ml/min,
- mobilní fáze A - 50 ml acetonitrilu R se smíchá s 950 ml tlumivého roztoku B.
- mobilní fáze B - 340 ml tlumivého roztoku B se smíchá s 660 ml acetonitrilu R.
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) |
|---|---|---|
| 0-20 | 95 → 40 | 5 → 60 |
| 20-25 | 40 | 60 |
| 25-26 | 40 → 95 | 60 → 5 |
| 26-30 | 95 | 5 |
- spektrofotometrického detektoru, 215 nm.
Teplota kolony se udržuje na 70 °C.
Nastříkne se 50 μl porovnávacího roztoku (b). Pokud je chromatogram zaznamenáván za předepsaných podmínek, jsou retenční časy: enalaprilu asi 11 min a nečistoty A asi 12 min. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi píky enalaprilu a nečistoty A je nejméně 1,5. Nastříkne se 50 μl zkoušeného roztoku a 50 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty A, není větší než 0,3násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,3 %) a součet ploch všech takových píků není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %). Nepřihlíží se k píkům s plochou menší než 0,05násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Použijí se 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,100 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 30 ml. Titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Titruje se do druhého inflexního bodu.
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 16,42 mg C24H32N2O9.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
Stanovované nečistoty
A. kyselina (2S)-1-{(2S)-[[(1R)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,
B. kyselina (2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino}propanová,
C. kyselina (2S)-1-{[(2S)-2-[[(1S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,
D. ethyl-(2S)-2-[(3S,8aS)-3-methyl-1,4-dioxo-oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-4-fenylbutanoat,
E. R = CH2-CH2-C6H5: kyselina (2S)-1-{[(2S)-2-[[(1S)-3-fenyl-1-[(2-fenylethoxy)karbonyl]propyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,
Ostatní detekovatelné nečistoty
F. R = CH2-CH2-CH2-CH3: kyselina (2S)-1-{[(2S)-2-[[(1S)-1-(butoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,
G. kyselina (2S)-2-{[(1S)-3-cyklohexyl-1-(ethoxykarbonyl)propyl]amino}propanová,
H. kyselina (2S)-1-{(2S)-2-[[(1S)-3-cyklohexyl-1-(ethoxykarbonyl)propyl]amino]propanoyl}pyrrolidin-2-karboxylová,
I. 1H-imidazol.
“