98. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Etilefrini hydrochloridum doplňuje článek Etodolacum, který zní:
„
† Etodolacum
Etodolak
| C17H21NO3 | Mr 287,36 | CAS 41340-25-4 |
Je to kyselina 2-[(1RS)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C17H21NO3.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v acetonu a v lihu 96%.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: B.
Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).
A. Teplota tání (2.2.14). 144 °C až 150 °C.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky se shoduje se spektrem etodolaku CRL.
C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R, předem aktivované zahříváním při 105 °C po dobu 1 h.
Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.
Porovnávací roztok. 10 mg etodolaku CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.
Deska s vrstvou se vloží do nenasycené komory obsahující směs objemových dílů roztoku kyseliny askorbové R (25 g/l) a methanolu R (20 + 80) a nechá se tam tak dlouho, dokud roztok nevystoupí 1 cm nad linii startu. Poté se vrstva vyjme a nechá se sušit nejméně 30 min.
Na vrstvu se nanese odděleně po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, ethanolu R a toluenu R (0,5 + 30 + 70) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou i velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku.
Zkoušky na čistotu
Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok připravený rozpuštěním 2,50 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 1,0 mg etodolaku nečistoty H CRL a 1,0 mg etodolaku CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min a gradientového programu za následujících podmínek:
- mobilní fáze A - směs objemových dílů methanolu R a roztoku připraveného následovně: 13,6 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví roztokem hydroxidu draselného R (300 g/l) na hodnotu 7,0 a zředí se vodou R na 1000 ml (312 + 688),
- mobilní fáze B - acetonitril R,
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) | Poznámky |
|---|---|---|---|
| 0 - 20 | 90 → 80 | 10 → 20 | lineární gradient |
| 20 - 40 | 80 → 50 | 20 → 50 | lineární gradient |
| 40 - 45 | 90 | 10 | návrat k počátečním podmínkám |
| 45 - 55 | 90 | 10 | znovuustálování |
- spektrofotometrického detektoru, 225 nm.
Teplota kolony se udržuje na 40 °C.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (b). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy nečistoty H asi 8 min a etodolaku asi 9 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími nečistotě H a etodolaku je nejméně 5,0.
Nastříkne se odděleně 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k píkům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Chloridy. Nejvýše 300 μg/g. 1,0 g se rozpustí v 60 ml methanolu R, přidá se 10 ml vody R a 20 ml kyseliny dusičné zředěné RS a titruje se dusičnanem stříbrným 0,01 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).
1 ml dusičnanu stříbrného 0,01 mol/l VS odpovídá 0,3545 mg Cl.
Těžké kovy (2.4.8). 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,250 g se rozpustí v 60 ml methanolu R a titruje se tetrabutylamoniumhydroxidem 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence. Provede se slepá zkouška.
1 ml tetrabutylamoniumhydroxidu 0,1 mol/l VS odpovídá 28,74 mg C17H21NO3.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Separandum.
Nečistoty
A. R1 = H, R2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (8-deethyletodolak),
B. R1 = CH3, R2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-8-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b)]indol-1-yl]octová (8-methyletodolak),
C. R1 = CH2-CH3, R2 = CH3: kyselina 2-[(1RS)-8-ethyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indol-1-yl]octová (1-methyletodolak),
D. R1 = CH(CH3)2, R2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-8-isopropyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (8-isopropyletodolak),
E. R1 = CH2-CH2-CH3, R2 = CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-1-ethyl-8-propyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b)]indol-1-yl]octová (8-propyletodolak),
F. R1 = CH2-CH3, R2 = CH(CH3)2: kyselina 2-[(1RS)-8-ethyl-1-isopropylyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (1-isopropyletodolak),
G. R1 = CH2-CH3, R2 = CH2-CH2-CH3: kyselina 2-[(1RS)-8-ethyl-1-propyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-yl]octová (1-propyletodolak),
H. 2-(7-ethylindol-3-yl)ethanol,
I. kyselina (3RS)-3-[7-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)indol-2-yl]-3-(7-ethylindol-3-yl)pentanová (dimer etodolaku),
J. (1RS)-1,8-diethyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol (dekarboxyetodolak),
K. methyl-2-[(1RS)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b)]indol-1-yl]acetat (methylester etodolaku),
L. kyselina (EZ)-3-[7-ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-lH-indol-2-yl]-3-pentenová.
“