110. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Levistici radix doplňuje článek Levocabastini hydrochloridum, který zní:
„
† Levocabastini hydrochloridum
Levokabastiniumchlorid
| C26H30ClFN2O2 | Mr 456,99 | CAS 79547-78-7 |
Je to (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-4-karboxy-3-methylpiperidiniumchlorid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C26H30ClFN2O2.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96% a v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l).
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety levokabastiniumchloridu CRL.
B. 50 mg se rozpustí ve směsi 0,4 ml amoniaku 17,5% RS a 2 ml vody R. Smíchá se, nechá se 5 min stát a zfiltruje se. Filtrát se okyselí kyselinou dusičnou zředěnou RS; vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
C. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,250 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 25,0 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž7 (2.2.2, Metoda II).
Specifická optická otáčivost (2.2.7). -102° až -106°, počítáno na vysušenou látku; stanoví se s roztokem S.
Příbuzné látky. Stanoví se kapilární elektroforézou (2.2.47). Roztoky se připraví těsně před použitím.
Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l) a zředí se jím na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 2,5 mg levokabastiniumchloridu CRL a 2,5 mg levokabastinu nečistoty D CRL se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného R (2 g/l) a zředí se jím na 200,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) na 10,0 ml.
Micelární elektrokinetická chromatografie se obvykle provádí za použití:
- křemenné kapiláry s efektivní délkou 0,5 m a vnitřním průměrem 75 μm,
- elektrolytu připraveného takto: 1,08 g dodecylsíranu sodného R a 0,650 g hydroxypropyl-β-cyklodextrinu R se rozpustí v 5 ml 2-propanolu R a zředí se na 50,0 ml tlumivým roztokemo pH 9,0 připraveným takto: 1,39 g kyseliny borité R se rozpustí ve vodě R a pH se upraví na hodnotu 9,0 hydroxidem sodným 1 mol/l RS (asi 9 ml) a zředí se vodou R na 100,0 ml,
- spektrofotometrického detektoru, 214 nm,
- doby nástřiku 5 s za tlaku nástřiku: 3450 Pa,
- gradientu proudu:
| Čas (min) | Proud (μA) |
|---|---|
| 0 - 0,17 | 0 → 75 |
| 0,17 - 15 | 75 → 130 |
| 15 - 40 | 130 |
| 40 - 60 | 130 → 200 |
Teplota kapiláry se udržuje na 50 °C.
Kapilára se ustaluje 2 min roztokem hydroxidu sodného R (2 g/l) a pak nejméně 5 min elektrolytem.
Nastříkne se porovnávací roztok (a). Pokud je elektroforegram zaznamenáván za předepsaných podmínek, jsou migrační časy: levokabastinu asi 28 min a nečistoty D asi 30 min. Zkoušku lze hodnotit, pokud je rozlišení mezi píky levokabastinu a nečistoty D nejméně 4. Pokud je to nutné, upraví se gradient proudu.
Nastříkne se roztok hydroxidu sodného R (2 g/l) jako kontrolní roztok, zkoušený roztok a porovnávací roztok (b). Na elektroforegramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (1,0 %). Nepřihlíží se k pikům získaným s kontrolním roztokem a k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na elektroforegramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g v platinovém kelímku.
Stanovení obsahu
0,175 g se rozpustí v 50 ml lihu 96%, přidá se 5,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba mezi prvním a třetím inflexním bodem.
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 22,85 mg C26H30ClFN2O2.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
Kvalifikované nečistoty: A, B, C, D, E.
Jiné detegovatelné nečistoty: F, G, H, I.
A. R1 = R2 = R3 = H: kyselina (3S,4S)-4-fenyl-1-(4-fenyl-cis-4-kyancyklohexyl)-3-methylpiperidin-4-karboxylová2),
B. R1 = R2 = H, R3 = F: kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(2-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová3),
C. R1 = H, R2 = F, R3 = H: kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(3-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová4),
D. kyselina 4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]piperidin-4-karboxylová5),
E. kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-trans-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová6),
F. kyselina (3S,4R)-4-fenyl-3-methylpiperidin-4-karboxylová,
G. kyselina (3S,4R)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-karbamoylcyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová7),
H. 1-(4-fluorfenyl)-4-oxocyklohexan-1-karbonitril,
I. kyselina (3S,4S)-4-fenyl-1-[4-(4-fluorfenyl)-cis-4-kyancyklohexyl]-3-methylpiperidin-4-karboxylová8).
“