111. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Levodopum doplňuje článek Levodropropizinum, který zní:
„
† Levodropropizinum
Levodropropizin

C13H20N2O2

Mr 236,31

CAS 99291-25-5

Je to (2S)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny C₁₃H₂₀N₂O₂.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v kyselině octové zředěné a v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96%.
Zkoušky totožnosti
A. Specifická optická otáčivost (2.2.7) je −30,0° až −33,5°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 1,50 g v roztoku kyseliny chlorovodíkové R (21 g/l) a zředěním stejným roztokem na 50,0 ml.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru levodropropizinu CRL.
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 9,2 až 10,2; měří se roztok připravený takto: 2,5 g se suspenduje ve vodě prosté oxidu uhličitého R, potom se zahřeje do rozpuštění, ochladí se na pokojovou teplotu a zředí se stejným rozpouštědlem na 100 ml.
Nečistota B a příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 24,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 12,0 mg 1-fenylpiperazinu R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). K 24,0 mg levodropropizinu CRL se přidá 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se mobilní fází na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 0,5 ml zkoušeného roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (a) a zředí se mobilní fázi na 100 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii bazických látek R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů methanolu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného R 6,81 g/l (12 + 88) s upraveným pH na hodnotu 3,0 kyselinou fosforečnou R; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.
Nastříkne se po 20 μl zkoušeného roztoku, porovnávacího roztoku (b) a porovnávacího roztoku (c). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) rozlišení mezi pikem levodropropizinu a píkem nečistoty B není menší než 2,0.
Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty B není větší než plocha píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); plocha žádného píku, kromě hlavního píku a píku nečistoty B, není větší než 0,2násobek plochy píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,02násobek plochy píku nečistoty B na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,01 %).
Nečistota C. Nejvýše 10 μg/g. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).
Zkoušený roztok. 2,0 g se rozpustí ve zkumavce se zabroušenou zátkou v 5 ml dichlormethanu R, zkumavka se uzavře a na 30 min se vloží do ultrazvukové lázně. Potom se přidá 1,0 ml vody R a 1 min se intenzivně třepe. Odstředí se po dobu 5 min při asi 100 g_n a použije se horní vrstva.
Porovnávací roztok (a). 0,20 g glycidolu R se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí dichlormethanem R na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). Ke 2,0 g zkoušené látky se ve zkumavce se zabroušenou zátkou přidá 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a 4,0 ml dichlormethanu R, zkumavka se uzavře a na 30 min se vloží do ultrazvukové lázně. Potom se přidá 1,0 ml vody R a 1 min se intenzivně třepe. Odstředí se po dobu 5 min při asi 100 g_n a použije se horní vrstva.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřní stěnou pokrytou vrstvou poly[(fenyl)(kyanpropyl)][dimethyl]siloxanu R (tloušťka vrstvy 3 μm),
- helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové rychlosti 2 ml/min a dělicím poměru 1 : 12,
- plamenoionizačního detektoru.
Teplota kolony se udržuje na 180 °C, teplota vstřikovacího prostoru a teplota detektoru na 250 °C.
Nastříkne se po 1 μl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty C není větší než polovina plochy píku nečistoty C na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (10 μg/g).
Enantiomerní čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v 10,0 ml směsi objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60). 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 10,0 mg levodropropizinu CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60). 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 10,0 mg levodropropizinu nečistoty A CRL se rozpustí v 10,0 ml směsi objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60). 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí směsí objemových dílů ethanolu R a hexanu R (40 + 60) na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (d). 1 ml porovnávacího roztoku (a) se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (b).
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem OD pro chirální separace R,
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů diethylaminu R, ethanolu R a hexanu R (0,2 + 5 + 95); průtoková rychlost je 0,8 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.
Nastříkne se po 20 μl všech roztoků. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) rozlišení mezi pikem nečistoty A (první pík) a pikem levodropropizinu není menší než 2,0 a retenční časy hlavních píků na chromatogramech zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku (a) jsou shodné.
Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha píku nečistoty A není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (2 %).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 0,500 g se suší 4 h ve vakuu nad oxidem fosforečným R při 60 °C a tlaku 0,15 kPa až 0,25 kPa.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,100 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Odečte se spotřeba při druhém inflexním bodu. 1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 11,82 mg C₁₃H₂₀N₂O₂.
Uchovávání
Chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty

A. (2R)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol (dextrodropropizin),

B. 1-fenylpiperazin,
a enantiomer
C. [(2RS)-oxiran-2-yl]methanol (glycidol).
“