127. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Metoclopramidum zní:
„
† Metoclopramidum
Metoklopramid

C14H22ClN3O2

Mr 299,81

CAS 364-62-5

Je to 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₁₄H₂₂ClN₃O₂.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý jemný prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v dichlormethanu, mírně až těžce rozpustný v lihu 96%.
Vykazuje polymorfismus.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: A a B.
Alternativní sestava zkoušek: A a C, viz Obecné zásady (1.2).
A. Teplota tání (2.2.14). 145 °C až 149 °C.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety metoklopramidu CRL.
C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, část A, viz Zkoušky na čistotu. Vrstva se pozoruje v ultrafialovém světle při 254 nm před postříkáním dimethylaminobenzaldehydem RS1. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a) odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 2,5 g se rozpustí v 25 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Čerstvě připravený roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ (2.2.2, Metoda II).
Příbuzné látky
A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F₂₅₄ pro TLC R.
Zkoušený roztok (a). 40 mg se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.
Zkoušený roztok (b). 0,160 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.
Porovnávací roztok (a). 20 mg metoklopramidu CRL a 10 mg sulpiridu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5 ml.
Porovnávací roztok (b). 20 mg N,N-diethylethylendiamin R se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50 ml. 2 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 25 ml.
Na vrstvu se odděleně nanese po 10 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, dioxanu R, methanolu R a dichlormethanu R (2 + 10 + 14 + 90) po dráze 12 cm. Vrstva se suší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm (zkouška totožnosti C). Potom se vrstva postříká dimethylaminobenzaldehydem RS1 a opět se suší na vzduchu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) žádná skvrna, odpovídající nečistotě E (není viditelná v ultrafialovém světle při 254 nm), není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.
B. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29).
Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 0,2 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 10,0 mg metoklopramidu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se smíchá s 0,1 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze připravené takto: 6,8 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 700 ml vody R, přidá se 0,2 ml N,N-dimethyloktylaminu R a pH roztoku se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 4,0, zředí se vodou R na 1000 ml, přidá se 250 ml acetonitrilu R a zamíchá se; průtoková rychlost je 1,5 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 240 nm.
Nastříkne se po 10 μl každého roztoku a citlivost systému se nastaví tak, aby výšky hlavních píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je rozlišení mezi dvěma hlavními píky nejméně 2,0. Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu odpovídající osminásobku retenčního času metoklopramidu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a součet ploch těchto píků není větší než trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,6 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). K přípravě porovnávacího roztoku se použijí 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,250 g se rozpustí v 50 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 5 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 29,98 mg C₁₄H₂₂ClN₃O₂.
Uchovávání
Separandum.
Nečistoty

A. 4-acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid²),

B. methyl-4-acetamido-5-chlor-2-methoxybenzoat³),

C. kyselina 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoová,

D. methyl-4-acetamido-2-methoxybenzoat⁴),

E. N,N-diethylethylendiamin,

F. 4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid⁵),

G. N-[2-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamido)ethyl]diethylaminoxid⁶),

H. kyselina 4-acetamido-2-hydroxybenzoová.
“