153. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Pethidini hydrochloridum zní:
„
§§ Pethidini hydrochloridum1)
Pethidiniumchlorid
Synonymum. Pethidinium chloratum

C15H22ClNO2 Mr 283,80 CAS 50-13-5

Je to 4-ethoxykarbonyl-4-fenyl-1-methylpiperidiniumchlorid2). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C15H22ClNO2.
Vlastnosti
Vzhled. Bílý krystalický prášek.
Rozpustnost. Velmi snadno rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96%.
Výroba
Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem, je výrobní metoda validována, aby se prokázalo, že obsah nečistoty B je nejvýše 0,1 μg/g.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: B a D.
Alternativní sestava zkoušek: A, C a D, viz Obecné zásady (1.2).
A. Teplota tání (2.2.14). 187 °C až 190 °C.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).
Porovnání s referenčním spektrem Ph. Eur. pethidiniumchloridu.
C. 0,1 g se rozpustí v 10 ml ethanolu R a přidá se 10 ml trinitrofenolu RS; tvoří se krystalická sraženina, která po promytí vodou R a vysušení při 100 °C až 105 °C taje (2.2.14) při 186 °C až 193 °C. Smíchá se stejné množství sraženiny a zkoušené látky a stanoví se teplota tání směsi, která je alespoň o 20 °C nižší než teplota tání sraženiny.
D. K 5 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se přidá 5 ml vody R. Roztok vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Kysele nebo zásaditě reagující látky. K 10 ml roztoku S se přidá 0,2 ml červeně methylové RS a 0,2 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je žlutý. Po přidání 0,3 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS se roztok zbarví červeně.
Nečistota B. Nejvýše 10 μg/g, pokud je určen k jinému než parenterálnímu použití.
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok (a). 0,100 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 25,0 ml.
Zkoušený roztok (b). 0,125 g se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 0,5 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 10,0 mg pethidinu nečistoty A CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 12,5 mg 4-fenyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinuR se rozpustí ve směsi objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) a zředí se stejnou směsí na 10,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí stejnou směsí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (d). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) a 1,0 ml porovnávacího roztoku (c) se zředí směsí objemových dílů acetonitrilu R a vody R (20 + 80) na 100,0 ml.
Kolona:
- rozměry: délka 0,25 m, vnitřní průměr 4,0 mm;
- stacionární fáze: sférický silikagel oktadecylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm) se specifickým povrchem 340 m2/g, s velikostí pórů 10 nm a s obsahem uhlíku 19 %.
Mobilní fáze:
- mobilní fáze A: smíchají se stejné objemové díly roztoku chloristanu sodného R (42,0 g/l) a roztoku kyseliny fosforečné R (11,6 g/l), pH se upraví triethylaminem R na hodnotu 2,0,
- mobilní fáze B: acetonitril R,
Čas (min)Mobilní fáze A % (V/V)Mobilní fáze B % (V/V)
0 - 1580 → 7520 → 25
15 - 3175 → 5525 → 45
31 - 405545
40 - 4155 → 8045 → 20
41 - 508020

Průtoková rychlost. 1,0 ml/min.
Detekce. Spektrofotometr, 210 nm.
Nástřik. Nastřikuje se po 50 μl zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (d).
Relativní retenční časy vzhledem k pethidinu (retenční čas je asi 24 min):
- nečistota B: asi 0,66;
- nečistota A: asi 0,68.
Test způsobilosti systému, porovnávací roztok (d):
- poměr signálu k šumu: nejméně 10 pro první pík,
- poměr píku k sedlu: nejméně 4; kde Hp je výška píku nečistoty B nad základní linií a Hv je výška nejnižšího bodu křivky oddělující tento pík a pík nečistoty A nad základní linií.
Limity:
- nečistota B: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Nečistota B.
Nástřik: Nastřikuje se po 20 μl zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).
Limity:
- jakákoliv nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);
- celkový obsah všech nečistot: nejvýše dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1,0 %);
- zanedbatelnost píků: 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,200 g se rozpustí v 30 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 5 ml octanu rtuťnatého RS, 0,1 ml violeti krystalové RS jako indikátoru a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS z fialově modrého do zeleného zbarvení.
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 28,38 mg C15H22ClNO2.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.
Omamná látka.
Označování
V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka vhodná pro výrobu parenterálních lékových forem.
Nečistoty

A. R1 = CH3, R2 = H: 4-fenyl-1-methylpiperidin,
C. R1 = CH3, R2 = COOH: kyselina 4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylová,
D. R1 = CH3, R2 = CO-O-CH3: methyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat3),
E. R1 = H, R2 = CO-O-CH2-CH3: ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat4),
F. R1 = CH2-C6H5, R2 = COOH: kyselina 1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylová,
G. R1 = CH3, R2 = CO-O-CH(CH3)2: isopropyl-4-fenyl-1-methylpiperidin-4-karboxylat5),
H. R1 = CH2-C6H5, R2 = CO-O-CH2-CH3: ethyl-1-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat6),
J. R1 = CH2-CH3, R2 = CO-O-CH2-CH3: ethyl-1-ethyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylat7),

B. 4-fenyl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
a enantiomer
I. ethyl-(4RS)-4-fenyl-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-karboxylat8).
“