177. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Sorbitolum, Sorbitolum 70% cristallisabile a Sorbitolum 70% non cristallisabile znějí:
„
Sorbitolum
Sorbitol

C6H14O6

Mr 182,17

CAS 50-70-4

Je to D-glucitol (D-sorbitol). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 97,0 % až 102,0 % sloučeniny C₆H₁₄O₆.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je velmi snadno rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.
Vykazuje polymorfismus.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: A.
Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety sorbitolu CRL. Pokud se spektra získaná v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka i referenční látka ve vodě R, odpaří se do sucha, a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
B. 0,5 g se zahřívá s 0,5 ml pyridinu R a 5 ml acetanhydridu R do rozpuštění. Po 10 min se směs vlije do 25 ml vody R a nechá se stát 2 h v ledové vodě. Sraženina rekrystalizovaná z malého množství lihu 96% R a vysušená ve vakuu taje (2.2.14) při 98 °C až 104 °C.
C. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.
Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Porovnávací roztok (a). 25 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Porovnávací roztok (b). 25 mg mannitolu CRL a 25 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Na vrstvu se nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 17 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Potom se vrstva suší v proudu studeného vzduchu do vymizení pachu acetonu, 15 min se zahřívá při 100 °C a po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l). Vrstva se znovu suší v proudu studeného vzduchu a 15 min se zahřívá při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.
D. Specifická optická otáčivost (2.2.7). +4,0° až +7,0°, počítáno na bezvodou látku. Měří se roztok připravený takto: 5,00 g zkoušené látky a 6,4 g tetraboritanu sodného R se rozpustí ve 40 ml vody R, nechá se stát 1 h za občasného třepání a zředí se vodou R na 50,0 ml. Je-li třeba, zfiltruje se.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 5 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 50 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 20 μS.cm^-1. 20,0 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R připravené z vody destilované R a zředí se stejným rozpouštědlem na 100,0 ml. Vodivost tohoto roztoku se měří za mírného míchání magnetickým míchadlem při teplotě 20 °C.
Redukující cukry. 5,0 g se rozpustí mírným zahřátím v 6 ml vody R, ochladí se a přidá se 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Směs se během 4 min uvede do varu a vaří se 3 min. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého protřepávání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94). Po rozpuštění sraženiny se nadbytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátor. Při titraci se spotřebuje nejméně 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).
Příbuzné látky. Stanoví se kapalinovou chromatografií (2.2.29) způsobem popsaným v odstavci Stanovení obsahu. Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška píku sorbitolu byla nejméně 50 % rozsahu celé stupnice zapisovače. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (c) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času sorbitolu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha žádného píku, kromě hlavního píku, větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než 1,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (3 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,1 %).
Olovo (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce Olovo v cukrech (0,5 μg/g).
Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce Nikl v polyolech (1 μg/g); zkoušená látka se rozpustí ve 150,0 ml předepsané směsi rozpouštědel.
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 1,5 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Mikrobiální znečištění. Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků, celkový počet živých aerobních mikroorganismů (2.6.12) je nejvýše 10² bakterií a nejvýše 10² hub v gramu; stanoví se počítáním na pevných půdách. Vyhovuje zkoušce na nepřítomnost Escherichia coli a Salmonella (2.6.13).
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li:
- nejvýše 4 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky obsahující méně než 100 g/l sorbitolu,
- nejvýše 2,5 m.j. endotoxinu v gramu pro parenterální přípravky obsahující 100 g/l nebo více sorbitolu.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 5,0 g se rozpustí ve 20 ml vody R a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 0,5 g sorbitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí vodou R na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 5,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí vodou R na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (d). 0,5 g sorbitolu CRL a 0,5 g mannitolu CRL se rozpustí v 5 ml vody R a zředí se jí na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem silně kyselým (vápníková forma) R (9 μm) a udržované při teplotě (85 ±1) °C,
- mobilní fáze, kterou je odplyněná voda R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,
- refraktometrického detektoru udržovaného při konstantní teplotě.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času sorbitolu. Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas sorbitolu asi 27 min a relativní retenční časy vzhledem k sorbitolu jsou: maltitolu asi 0,6, mannitolu asi 0,8 a iditolu asi 1,1. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) je rozlišení mezi píky sorbitolu a mannitolu nejméně 2.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času sorbitolu.
Obsah D-sorbitolu v procentech se vypočítá z ploch píků a z deklarovaného obsahu sorbitolu CRL.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- kde je to vhodné, nejvyšší koncentrace bakteriálních endotoxinů,
- kde je to vhodné, zda je látka vhodná k výrobě parenterálních lékových forem.
Nečistoty
A. mannitol,

B. iditol,
C. maltitol.
Sorbitolum 70% cristallisabile
Sorbitol 70% krystalizující
Synonymum. Sorbitolum liquidum cristallisabile
Je to vodný roztok hydrogenovaného a částečně hydrolyzovaného škrobu. Obsahuje 68,0 % až 72,0 % bezvodé látky. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 92,0 % až 101,0 % D-sorbitolu (D-glucitol, C₆H₁₄O₆).
Vlastnosti
Čirá bezbarvá sirupovitá tekutina. Je mísitelný s vodou.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: A, B a E.
Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).
A. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
B. Optická otáčivost (2.2.7). +0° až +1,5°. Měří se úhel optické otáčivosti roztoku připraveného takto: K 7,0 g se přidá 40 ml vody R a 6,4 g tetraboritanu sodného R, nechá se stát 1 h za občasného třepání a zředí se vodou R na 50,0 ml. Je-li třeba, zfiltruje se.
C. 1 g se vysuší ve vakuu při 80 °C. 0,5 g zbytku se zahřívá s 0,5 ml pyridinu R a 5 ml acetanhydridu R do rozpuštění. Po 10 min se směs vlije do 25 ml vody R a nechá se stát 2 h v ledové vodě. Sraženina rekrystalizovaná z malého množství lihu 96% R a vysušená ve vakuu taje (2.2.14) při 98 °C až 104 °C.
D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.
Zkoušený roztok. 70 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml.
Porovnávací roztok (a). 25 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Porovnávací roztok (b). 5 mg mannitolu CRL a 50 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Na vrstvu se nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 17 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Potom se vrstva suší v proudu studeného vzduchu do vymizení pachu acetonu, 15 min se zahřívá při 100 °C a po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l). Vrstva se znovu suší v proudu studeného vzduchu a 15 min se zahřívá při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.
E. Čirá sirupovitá tekutina při teplotě 25 °C.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 7,0 g se zředí vodou R na 50 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 10 μS.cm^-1. Měří se neředěný roztok za mírného míchání magnetickým míchadlem při teplotě 20 °C.
Redukující cukry. K 5,0 g se přidá 6 ml vody R, 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Směs se během 4 min uvede do varu a vaří se 3 min. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého protřepávání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94). Po rozpuštění sraženiny se nadbytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátor. Při titraci se spotřebuje nejméně 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).
Olovo (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce Olovo v cukrech (0,5 μg/g).
Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce Nikl v polyolech (1 μg/g).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 28,0 % až 32,0 %; stanoví se s 0,1 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 1,00 g se smíchá s 20 ml vody R a zředí se jí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 65,0 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 5,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 65 mg mannitolu CRL a 65 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 5,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem silně kyselým (vápníková forma) R (9 μm) a udržované při teplotě (85 ±1) °C,
- mobilní fáze, kterou je odplyněná voda R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,
- refraktometrického detektoru udržovaného při konstantní teplotě.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času sorbitolu.
Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas sorbitolu asi 27 min a relativní retenční čas mannitolu vzhledem k sorbitolu je asi 0,8. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je rozlišení mezi píky sorbitolu a mannitolu nejméně 2.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času sorbitolu.
Obsah D-sorbitolu v procentech se vypočítá z ploch píků a z deklarovaného obsahu sorbitolu CRL.
Sorbitolum 70% non cristallisabile
Sorbitol 70% nekrystalizující
Synonymum. Sorbitolum liquidum non cristallisabile
Je to vodný roztok hydrogenovaného a částečně hydrolyzovaného škrobu. Obsahuje 68,0 % až 72,0 % bezvodé látky. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 72,0 % až 92,0 % D-sorbitolu (D-glucitol, C₆H₁₄O₆).
Vlastnosti
Čirá bezbarvá sirupovitá tekutina. Je mísitelný s vodou.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: A, B a E.
Alternativní sestava zkoušek: B, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).
A. Hodnotí se chromatogramy získané v odstavci Stanovení obsahu. Retenční čas hlavního píku na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá retenčnímu času hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
B. Optická otáčivost (2.2.7). +1,5° až +3,5°. Měří se úhel optické otáčivosti roztoku připraveného takto: K 7,0 g zkoušené látky se přidá 40 ml vody R a 6,4 g tetraboritanu sodného R, nechá se stát 1 h za občasného protřepání a zředí se vodou R na 50,0 ml. Je-li třeba, zfiltruje se.
C. 1 g se vysuší ve vakuu při 80 °C. 0,5 g zbytku se zahřívá s 0,5 ml pyridinu R a 5 ml acetanhydridu R do rozpuštění. Po 10 min se směs vlije do 25 ml vody R a nechá se stát 2 h v ledové vodě. Sraženina rekrystalizovaná z malého množství lihu 96% R a vysušená ve vakuu taje (2.2.14) při 98 °C až 104 °C.
D. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.
Zkoušený roztok. 70 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20 ml.
Porovnávací roztok (a). 25 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Porovnávací roztok (b). 5 mg mannitolu CRL a 50 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 10 ml.
Na vrstvu se nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů vody R, ethylacetatu R a 1-propanolu R (10 + 20 + 70) po dráze 17 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se kyselinou 4-aminobenzoovou RS. Potom se vrstva suší v proudu studeného vzduchu do vymizení pachu acetonu, 15 min se zahřívá při 100 °C a po ochlazení se postříká roztokem jodistanu sodného R (2 g/l). Vrstva se znovu suší v proudu studeného vzduchu a 15 min se zahřívá při 100 °C. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou, zbarvením a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.
E. Je to čirá sirupovitá tekutina při teplotě 25 °C.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 7,0 g se zředí vodou R na 50 ml. Tento roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Měrná vodivost (2.2.38). Nejvýše 10 μS.cm^-1. Měří se neředěný roztok za mírného míchání magnetickým míchadlem při teplotě 20 °C.
Redukující cukry. K 5,0 g se přidá 6 ml vody R, 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Směs se během 4 min uvede do varu a vaří se 3 min. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého protřepávání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94). Po rozpuštění sraženiny se nadbytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátor. Při titraci se spotřebuje nejméně 12,8 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS (0,2 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).
Redukující cukry po hydrolýze. K 6,0 g se přidá 35 ml vody R, 40 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a několik skleněných kuliček. Vaří se 4 h pod zpětným chladičem. Pak se ochladí a zneutralizuje se hydroxidem sodným zředěným RS na modř bromthymolovou. Ochladí se a zředí se vodou R na 100,0 ml. K 3,0 ml tohoto roztoku se přidá 5 ml vody R, 20 ml citronanu měďnatého RS a několik skleněných kuliček. Směs se během 4 min uvede do varu a vaří se 3 min. Rychle se ochladí a přidá se 100 ml roztoku kyseliny octové ledové R 2,4% (V/V) a 20,0 ml jodu 0,025 mol/l VS. Za stálého protřepávání se přidá 25 ml směsi objemových dílů kyseliny chlorovodíkové R a vody R (6 + 94). Po rozpuštění sraženiny se nadbytek jodu titruje thiosíranem sodným 0,05 mol/l VS za použití 1 ml škrobu RS přidaného před koncem titrace jako indikátor. Při titraci se spotřebuje nejméně 8,0 ml thiosíranu sodného 0,05 mol/l VS. (9,3 %, počítáno jako glukosový ekvivalent).
Olovo (2.4.10). Vyhovuje limitní zkoušce Olovo v cukrech (0,5 μg/g).
Nikl (2.4.15). Vyhovuje limitní zkoušce Nikl v polyolech (1 μg/g).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 28,0 % až 32,0 %; stanoví se s 0,1 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 1,00 g se smíchá s 20 ml vody R a zředí se jí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 55,0 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 5,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 55 mg mannitolu CRL a 55 mg sorbitolu CRL se rozpustí ve 2 ml vody R a zředí se jí na 5,0 ml. Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,3 m a vnitřního průměru 7,8 mm naplněné katexem silně kyselým (vápníková forma) R (9 μm) a udržované při teplotě (85 ± 1) °C,
- mobilní fáze, kterou je odplyněná voda R; průtoková rychlost je 0,5 ml/min,
- refraktometrického detektoru udržovaného při konstantní teplotě.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času sorbitolu.
Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek je retenční čas sorbitolu asi 27 min a relativní retenční čas mannitolu vzhledem k sorbitolu je asi 0,8. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je rozlišení mezi píky sorbitolu a mannitolu nejméně 2.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a) a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající trojnásobku retenčního času sorbitolu.
Obsah D-sorbitolu v procentech se vypočítá z ploch píků a z deklarovaného obsahu sorbitolu CRL.
“