180. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Sufentanili dihydrogenocitras doplňuje článek Sufentanilum, který zní:
„
§§ Sufentanilum
Sufentanil
| C22H30N2O2S | Mr 386,55 | CAS 56030-54-7 |
Je to N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}propanamid1). Počítáno na vysušenou látku obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C22H30N2O2S.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v lihu 96% a v methanolu.
Taje při asi 98 °C.
Zkouška totožnosti
Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) odpovídá referenčnímu spektru Ph. Eur. sufentanilu.
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 0,10 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). Pro přípravu in situ degradační sloučeniny (sufentanil nečistota E) se rozpustí 10 mg zkoušené látky v 10,0 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS a 4 h se zahřívá na vodní lázni pod zpětným chladičem, přidá se 10,0 ml hydroxidu sodného zředěného RS a odpaří se do sucha na vodní lázni. Po ochlazení se k odparku přidá 10 ml methanolu R a zfiltruje se.
Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 20,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),
- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,5 ml/min:
- mobilní fáze A - roztok uhličitanu amonného R (5 g/l) ve směsi objemových dílů tetrahydrofuranu R a vody R (10 + 90),
- mobilní fáze B - acetonitril R,
- gradientového programu za použití následujících podmínek:
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) | Poznámky |
|---|---|---|---|
| 0 - 15 | 90 → 40 | 10 → 60 | lineární gradient |
| 15 - 20 | 40 | 60 | izokraticky |
| 20 - 21 | 40 → 90 | 60 → 10 | návrat na původní podmínky |
| 21 - 25 | 90 | 10 | nové ustavení rovnováhy |
- spektrofotometrického detektoru, 220 nm.
Kolona se promývá do ustavení rovnováhy nejméně 30 min acetonitrilem R a pak nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.
Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: nečistoty E asi 12 min a sufentanilu asi 13 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky odpovídajícími sufentanilu a nečistoty E je nejméně 4,0. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace acetonitrilu v mobilní fázi nebo časový program lineárního gradientu.
Nastříkne se 10 μl methanolu R jako kontrolní roztok, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům získaným na chromatogramu kontrolního roztoku a k píkům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,05 %).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší ve vakuové sušárně 2 h při 60 °C.
Stanovení obsahu
0,300 g se rozpustí v 50 ml směsi objemových dílů kyseliny octové bezvodé R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za použití 0,2 ml naftolbenzeinu RS jako indikátoru.
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 38,66 mg C22H30N2O2S.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Omamná látka.
Nečistoty
Kvalifikované nečistoty: D, F, H.
Jiné detegovatelné nečistoty: A, B, C, E, G, I.
A. N-fenyl-N-[4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]propanamid2),
B. cis-4-(N-fenylpropanoylamino)-4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-1-oxid3),
C. {4-(fenylamino)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}methanol,
D. N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}acetamid4),
E. N-fenyl-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}amin,
F. N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(3-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}propanamid5),
G. {4-(N-fenylpropanoylamino)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}methyl-propanoat6),
H. N-fenyl-N-{4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-4-yl}butanamid7),
I. trans-4-(N-fenylpropanoylamino)-4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]piperidin-1-oxid8).
“