212. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.1 Obecné články lékových forem, články Vaccina ad usum veterinarium a Vaginalia znějí:
„Vaccina ad usum veterinarium
Vakcíny pro veterinární použití
Synonymum. Veterinární očkovací látky
Ustanovení v tomto článku se používají v lékopisných článcích na vakcíny pro vetrinární použití. Nevztahují se nezbytně na vakcíny pro veterinární užití, které nejsou předmětem těchto článků. V případě složených vakcín se ke každé složce, která je předmětem lékopisného článku, vztahují opatření tohoto článku přizpůsobená podle potřeby, jak je popsáno níže, viz Zkoušky na čistotu (Bezpečnost), Hodnocení bezpečnosti veterinárních vakcín (5.2.6) a Hodnocení účinnosti veterinárních vakcín (5.2.7).
Jsou to přípravky obsahující antigenní látky a podávají se k vyvolání specifické a aktivní imunity proti onemocněním způsobeným bakteriemi, toxiny, viry nebo parazity. Živé nebo inaktivované vakcíny vyvolávají aktivní imunitu, která může být pasivně přenesena mateřskými protilátkami proti imunogenům, jež vakcíny obsahují, a někdy též proti antigenně příbuzným organismům. Vakcíny mohou obsahovat živé nebo inaktivované mikroorganismy, parazity nebo antigenní frakce či látky vytvářené těmito organismy. Jsou neškodné, přitom si uchovávají všechny nebo alespoň část svých antigenních vlastností. Vakcíny mohou také obsahovat kombinace těchto složek. Ke zvýšení imunizačních vlastností vakcíny se mohou použít vhodná adjuvancia.
Terminologie užívaná v článcích na vakcíny pro veterinární použití je uvedena v obecné stati (5.2.1).
Bakteriální vakcíny a bakteriální toxoidy
Bakteriální vakcíny a bakteriální toxoidy se připravují z kultur vypěstovaných na vhodných pevných nebo tekutých živných půdách či jiným vhodným způsobem. Požadavky uvedené v této části se nevztahují na bakteriální vakcíny připravené na buněčných kulturách nebo živých zvířatech. Použitý kmen bakterií mohl být změněn genetickým inženýrstvím. U každé použité bakteriální kultury je pečlivě kontrolována totožnost, antigenní účinnost a čistota.
Bakteriální vakcíny obsahují inaktivované nebo živé bakterie nebo jejich antigenní složky. Tyto přípravky jsou buď tekuté o různém stupni zákalu, nebo mohou být lyofilizovány.
Bakteriální toxoidy se připravují z toxinů snížením jejich toxicity na velmi nízkou úroveň nebo úplným odstraněním toxicity fyzikálními či chemickými prostředky při zachování odpovídající imunizační účinnosti. Toxiny se získávají z vybraných kmenů specifikovaných mikroorganismů, které vyrostly na vhodných živných půdách, nebo se získávají jinými vhodnými prostředky, například chemickou syntézou.
Toxoidy mohou být:
- tekuté,
- vysrážené síranem draselno-hlinitým nebo jiným vhodným činidlem,
- purifikované a/nebo adsorbované na fosforečnan hlinitý, hydroxid hlinitý, fosforečnan vápenatý nebo jiné sorbenty uvedené v příslušném článku.
Bakteriální toxoidy jsou čiré nebo lehce opalizující tekutiny. Adsorbované toxoidy jsou suspenze nebo emulze. Některé toxoidy mohou být lyofilizované.
Pokud není uvedeno jinak, vztahují se ustanovení a požadavky dále uvedené stejně na bakteriální vakcíny, na bakteriální toxoidy a na přípravky obsahující kombinaci bakteriálních buněk a toxoidů.
Virové vakcíny
Virové vakcíny se připravují kultivací ve vhodných buněčných kulturách (5.2.4), tkáních, mikroorganismech, ptačích embryích nebo (pokud není možné jinak) živých zvířatech nebo jinými vhodnými prostředky. Použitý kmen viru mohl být změněn genetickým inženýrstvím. Jsou to tekuté nebo lyofilizované přípravky jednoho nebo více virů, virových subjednotek nebo peptidů.
Živé virové vakcíny se připravují z virů, které mají oslabenou virulenci nebo mají přirozeně nízkou virulenci pro cílový druh.
Inaktivované virové vakcíny se zpracovávají validovaným postupem inaktivace viru a mohou být purifikovány a koncentrovány.
Vektorové vakcíny
Vektorové vakcíny jsou tekuté nebo lyofilizované přípravky, které obsahují jeden nebo více typů živých mikroorganismů (bakterií nebo virů), které nejsou patogenní nebo mají nízkou patogenitu pro cílový druh a do kterých byl vložen jeden nebo více genů kódujících antigeny, které stimulují imunitní odpověď chránící proti jiným mikroorganismům.
Výroba
Metody přípravy, které se liší podle typu vakcíny, jsou voleny tak, aby se zachovala totožnost a imunogenita antigenu a aby se zabránilo kontaminaci cizími agens.
Látky živočišného původu užité při výrobě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.5). Jiné látky použité k přípravě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům lékopisu (pokud existuje odpovídající článek) a připravují se způsobem, který zabraňuje kontaminaci vakcíny živými organismy nebo toxiny.
Substráty pro výrobu
Buněčné kultury použité k výrobě vakcín pro veterinární použití vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.4).
Kde článek odkazuje na chovy kuřat prostých specifikovaných patogenů (SPF), vyhovují tyto chovy požadavkům, které jsou popsány v obecné stati Chovy kuřat prostých specifikovaných patogenů, která jsou určena pro výrobu a kontrolu jakosti vakcín (5.2.2).
Pro výrobu inaktivovaných vakcín, kde organismy vakcíny jsou kultivovány v embryích, pocházejí tato embrya buď z SPF chovu (5.2.2), nebo ze zdravého ne-SPF chovu bez přítomnosti určitých agens a jejich protilátek, jak je specifikováno v příslušném článku. Může být nutné prokázat účinnost postupu inaktivace proti specifikovaným možným kontaminantám. Ve výrobě matečného inokula a ve všech pasážích mikroorganismů k přípravě pracovního inokula se používají embrya z SPF chovů (5.2.2).
Pokud je ve výrobě vakcín pro veterinární použití nevyhnutelné použít zvířata nebo zvířecí tkáně, musí být tato zvířata prostá specifikovaných patogenů z hlediska použitého druhu těchto zvířat a cílového zvířete pro vakcínu.
Tkáňová média
Zaznamená se alespoň kvalitativní složení média použitého pro přípravu výchozí kultury a pro výrobu. Jakost všech uvedených složek se specifikuje. Pokud jsou média nebo jejich složky označeny jako výrobní vlastnictví, je to uvedeno a je zaznamenán vhodný popis. Složky živočišného původu jsou specifikovány zdrojem živočišného druhu a zemí původu a vyhovují požadavkům obecné stati (5.2.5). Použitý postup přípravy médií, včetně sterilizačních postupů, se dokumentuje.
Přidání antibiotik při výrobním postupuje obvykle omezeno na tekutiny buněčných kultur a jiná média, na inokulum kuřecích embryí, materiál získaný z kůže nebo jiných tkání.
Bakteriální zásobní inokulum
Všeobecné požadavky. Je stanoven rod a druh, a pokud je to možné, též kmen bakterií, které jsou určeny k výrobě vakcíny. Pokud je to možné, používá se systém jednotné inokulace. Každé matečné inokulum se zkouší, jak je popsáno dále. Pro každé matečné inokulum se vedou tyto záznamy: původ, datum izolace, průběh pasážování (včetně čištění a charakterizačních postupů) a podmínky uchovávání. Každé matečné inokulum má přidělen specifický kód k identifikačním účelům.
Pomnožování. Před zahájením výroby je stanoven minimální a maximální počet subkultur každého matečného inokula. Dále se dokumentují metody pro přípravu očkovacích kultur a přípravu suspenze pro očkování, technika inokulace násady, titr a koncentrace použitého inokula a použité živné půdy. Mělo by být dokázáno, že se těmito subkulturami nemění charakteristické znaky kultury (např. disociace nebo antigenita). Jsou zdokumentovány podmínky, za kterých je každé zásobní inokulum uchováváno.
Totožnost a čistota. Každé matečné inokulum prokazatelně obsahuje pouze uvedený bakteriální druh a kmen. Zaznamená se krátký popis metod k prokázání totožnosti každého kmene biochemickými, sérologickými a morfologickými charakteristikami a co možná největší rozlišení od příbuzných kmenů a také metody ke zjištění čistoty kmene. Jestliže se prokáže, že matečné inokulum obsahuje nějaké jiné živé organismy, než je uvedený druh a kmen, je toto inokulum nevhodné pro výrobu vakcíny.
Virové zásobní inokulum
Všeobecné požadavky. U virů používaných ve výrobě je zaveden systém jednotné inokulace. Každé matečné inokulum se zkouší, jak je popsáno dále. O každém matečném inokulu se vedou tyto záznamy: původ, datum izolace, průběh pasážování, včetně čištění a charakterizačních postupů, a podmínky uchovávání. Každé matečné inokulum má přidělen specifický kód k identifikačním účelům. K výrobě vakcíny se obvykle nepoužívá virus po více než pěti pasážích z matečného inokula. Ve zkouškách matečného inokula dále popsaných, pokud není uvedeno jinak, se obvykle na počátku zkoušky použijí organismy po nejvýše pěti pasážích z matečného inokula.
Tam, kde je matečné inokulum obsaženo v permanentně infikovaných matečných buňkách, provádí se další zkoušky na vhodném objemu viru z rozrušených matečných buněk. Kde se provedly odpovídající zkoušky na rozrušených buňkách k validaci vhodnosti matečných tkáňových buněk, nemusí se tyto zkoušky opakovat.
Pomnožování. Matečné inokulum a všechny následující pasáže se pomnožují v buňkách, embryích nebo zvířatech, u nichž bylo prokázáno, že jsou vhodné pro výrobu vakcín (viz výše). Kde je to vhodné, použijí se látky živočišného původu vyhovující požadavkům obecné stati (5.2.5).
Totožnost. Použijí se vhodné metody k prokázání totožnosti vakcinačního kmene a jeho co možná největšího rozlišení od příbuzných kmenů.
Bakterie a houby. Matečné inokulum vyhovuje zkoušce na sterilitu (2.6.1).
Mykoplazmata (2.6.7). Matečné inokulum vyhovuje zkoušce na mykoplazmata.
Nepřítomnost cizích virů. Přípravy monoklonálních nebo polyklonálních protilátek, obsahujících vysoké hladiny neutralizačních protilátek proti viru zásobního inokula, se provádějí po šaržích za použití antigenu, který není získán z žádné úrovně pasáže izolace viru, z níž bylo připraveno matečné inokulum. Každá šarže séra se 30 min zahřívá na 56 °C, aby se inaktivoval komplement. U každé šarže se prokáže, že neobsahuje protilátky na možné kontaminace virové kultury a že nemá žádné nespecifické inhibující účinky na schopnost viru infikovat a dále se množit v buňkách (nebo embryích, pokud je to vhodné). Pokud se takové sérum nemůže získat, použijí se jiné specifické metody k odstranění nebo neutralizaci virového inokula.
Použitím minimálního množství monoklonální nebo polyklonální protilátky se vzorek matečného inokula ošetří tak, že virus vakcíny je neutralizován tak dalece, jak je možné, nebo je odstraněn. Konečná směs virus-sérum by měla, pokud je to možné, obsahovat titr viru odpovídající nejméně deseti dávkám vakcíny v 0,1 ml u aviárních vakcín a v 1 ml u ostatních vakcín. Tato směs se zkouší na nepřítomnost cizích virů, jak je popsáno dále.
Pro aviární vakcíny se provede zkouška na cizí viry s použitím embryí (2.6.3), zkouška na viry leukózy (2.6.4), důkaz cizích virů zkouškou na buněčných kulturách (2.6.5) a důkaz cizích antigenu zkouškou na kuřatech (2.6.6).
Pro ostatní vakcíny se směs naočkuje do kultur požadovaného typu buněk na plochu nejméně 70 cm². Kultury mohou být očkovány v jakémkoli stupni růstu až do 70% nárůstu. Nejméně jedna nádoba s buňkami každého typu se uchová jako kontrolní. Kultury se denně prohlížejí po dobu jednoho týdne. Na konci tohoto období se kultury třikrát zmrazí a opět rozmrazí, odstředí, aby se odstranily odumřelé buňky, a přeočkují se do stejného typu buněk, jak je uvedeno výše. Tento postup se dvakrát opakuje. K provedení dalších zkoušek se v konečné pasáži získá dostatečné množství buněk ve vhodných nádobách.
Cytopatická a hemadsorpční agens se zkoušejí metodami popsanými v obecné stati o zkoušení buněčných kultur (5.2.4). Metody, jako je imunofluorescence, se použijí k důkazu specifické kontaminace pro zkoušky v buněčných kulturách. Matečné inokulum se naočkuje do:
- primárních buněk druhu, z něhož virus pochází,
- buněk citlivých na viry, patogenní pro druh, pro který je určena vakcína,
- buněk citlivých na pestiviry.
Jestliže se prokáže, že matečné inokulum obsahuje nějaké jiné živé organismy, než je uvedený druh a kmen, nebo cizorodé virové antigeny, je toto inokulum nevhodné pro výrobu vakcíny.
Inaktivace
Inaktivované vakcíny se podrobují validovanému inaktivačnímu postupu. Dále popsané zkoušení inaktivační kinetiky se provádí jednou pro daný výrobní postup. Zbytek tohoto oddílu se vztahuje ke každé výrobě. Při provádění zkoušek na inaktivaci je nutno si uvědomit, že ve výrobních podmínkách mohou být organismy fyzikálně chráněny před inaktivační látkou.
Inaktivační kinetika. Mělo by se prokázat, že ve výrobních podmínkách inaktivační agens a inaktivační postup inaktivují mikroorganismus vakcíny. O inaktivační kinetice by se měly získat náležité údaje. Obvykle by čas potřebný k inaktivaci neměl být delší než 67 % trvání celého inaktivačního postupu.
Aziridin. Jestliže se jako inaktivační agens použije nějaká sloučenina aziridinu, mělo by se prokázat, že na konci inaktivačního postupu nezůstane žádné inaktivační agens. Toho se může dosáhnout neutralizací inaktivačního agens thiosíranem a průkazem zbytkového thiosíranu v inaktivované sklizni na konci inaktivačního postupu.
Formaldehyd. Jestliže se jako inaktivační agens použije formaldehyd, pak se provede zkouška na volný formaldehyd, jak je předepsáno ve zkouškách na čistotu.
Ostatní inaktivační agens. Když se použijí jiné metody inaktivace, provedou se patřičné zkoušky, aby se prokázalo, že inaktivační agens bylo odstraněno nebo sníženo na přijatelnou úroveň reziduí.
Zkoušení inaktivace. Zkouška na plnou inaktivaci se provádí ihned po ukončení inaktivačního postupu a je-li to vhodné, po neutralizaci nebo odstranění inaktivačního agens. Obsahuje-li vakcína adjuvans, které znemožňuje provést zkoušku na inaktivaci v konečné šarži, provede se místo šaržové zkoušky mezioperační zkouška na inaktivaci se směsí antigenů bezprostředně před přidáním adjuvans.
a) Bakteriální vakcíny. Vybraná zkouška je vhodná pro použité vakcinační bakterie a sestává nejméně ze dvou pasáží v produkční živné půdě. Pokud byla k výrobě použita pevná živná půda, je vhodné použít tekutou půdu nebo jinou půdu předepsanou ve specifickém článku. Přípravek vyhovuje, jestliže nebyl nalezen žádný živý mikroorganismus.
b) Bakteriální toxoidy. Zkouška na detoxikaci se provede ihned po výrobě toxoidu a případně po neutralizaci nebo odstranění inaktivačního agens. Vybraná zkouška je vhodná pro přítomný toxin nebo toxiny a je z dostupných zkoušek nejcitlivější. Pokud je riziko, že se navrátí toxicita, provede se další zkouška v konečné části výroby, ve které citlivost zkoušky nemůže být zpochybněna.
c) Virové vakcíny. Vybraná zkouška, vhodná pro použitý vakcinační virus, sestává nejméně ze dvou pasáží v buňkách, kuřecích embryích nebo, pokud není k dispozici jiná vhodná citlivá metoda, na zvířatech. Počet buněk, kuřecích embryí nebo zvířat je dostatečný k zajištění požadované citlivosti zkoušky. Pro zkoušky v buněčných kulturách se nejméně 150 cm² buněčné vrstvy inokuluje 1,0 ml inaktivované sklizně. Přípravek vyhovuje, jestliže nebyl nalezen žádný živý virus nebo jiný mikroorganismus.
Výběr složení vakcíny a výběr vakcinačního kmene
Pro výběr složení vakcíny a výběr vakcinačního kmene se vyhodnotí důležitá hlediska, včetně bezpečnosti, účinnosti a stability. Všeobecné požadavky na hodnocení bezpečnosti a účinnosti jsou uvedeny ve stati Hodnocení bezpečnosti veterinárních vakcín (5.2.6) a v části Hodnocení účinnosti veterinárních vakcín (5.2.7). Tyto požadavky mohou být více upřesněny v odpovídajících článcích.
Důkaz stability se získává prokázáním navržené doby použitelnosti. Těmito důkazy se rozumějí výsledky titrací virů, počtu bakterií nebo zkoušek účinnosti prováděných v pravidelných intervalech až do doby tří měsíců po době použitelnosti nejméně na třech reprezentativních, po sobě vyrobených šaržích skladovaných v doporučených skladovacích podmínkách. Dále se případně berou v úvahu výsledky stanovení vlhkosti (lyofilizované přípravky), fyzikální zkoušky adjuvans, chemické zkoušky takových látek, jako jsou např. pomocné konstituens a protimikrobní konzervanční látky a hodnota pH.
Kde je to vhodné, provádí se stabilitní studie rekonstituované vakcíny, při níž se použije přípravek rozpuštěný podle navrženého doporučení.
Konečná várka vakcíny
Konečná várka vakcíny se připraví kombinací jedné nebo více šarží antigenu, který vyhověl všem platným požadavkům a dalších pomocných látek, jako je adjuvans, stabilizátory, protimikrobní konzervační látky a rozpouštědla. Protimikrobní konzervační látky. Protimikrobní konzervační látky slouží k prevenci znehodnocení nebo k prevenci nežádoucích účinků způsobených mikrobiální kontaminací během používání vakcín. Nejsou obsaženy v lyofilizovaných produktech, ale je-li to oprávněno, vzhledem k maximální doporučené době použití po rekonstituci, mohou být součástí rozpouštědel pro vícedávkové lyofllizované přípravky. V jednodávkových tekutých přípravcích není obecně přítomnost protimikrobních konzervačních látek přijatelná, ale může být přijatelná, když se např. stejná vakcína plní do jednodávkových i vícedávkových obalů. Ve vícedávkových tekutých přípravcích se hodnotí potřeba účinné protimikrobní konzervace vzhledem k pravděpodobné kontaminaci během používání a maximální doporučené době použití po probodnutí obalu.
Účinnost protimikrobních konzervačních látek po dobu platnosti se během vývojových studií prokazuje pro oprávněnou autoritu.
Účinnost protimikrobních konzervačních látek se hodnotí, jak je popsáno v obecné stati (5.1.3). U vícedávkových přípravků se u vzorků navíc sleduje účinnost protimikrobní ochrany požadavku nejdelší doba použití, která začíná od probodnutí obalu. Pokud nemohou být splněny požadavky A ani požadavky B, pak se v oprávněných případech u vakcín pro veterinární použití použijí tyto požadavky: Po inkubaci za 24 h a 7 dnů nedochází ke zvýšení počtu bakterií, ve 14 dnech dojde ke snížení počtu o 3 log, po 28 dnech nedochází ke zvýšení počtu bakterií. Po inkubaci za 14 dní a po 28 dnech nedochází ke zvýšení počtu hub.
Použití antibiotik jako protimikrobních konzervačních látek není přijatelné.
V inaktivovaných vakcínách, kde by mohly pomocné složky interferovat ve zkoušce inaktivace, se tato zkouška provede při výrobě konečné várky vakcíny, po kombinaci různých šarží antigenů, ale před přidáním jakékoli pomocné látky. Potom se může zkouška inaktivace u konečné várky a šarže vynechat.
Určité zkoušky se mohou spíše provádět v konečné várce vakcíny než na šarži nebo šaržích z ní připravených. Jsou to zkoušky na protimikrobní konzervační látky, na volný formaldehyd, na bezpečnost a účinnost inaktivovaných vakcín.
Šarže
Pokud není v článku předepsáno jinak, plní se konečná várka vakcíny asepticky do sterilních zabezpečených obalů, které se potom uzavírají tak, aby se vyloučila kontaminace.
Fyzikální zkoušky. Vakcína obsahující olejové adjuvans se zkouší vhodnou metodou na viskozitu a výsledky jsou v rozmezí určeném pro přípravek. Prokáže se stabilita emulze.
Chemické zkoušky. Provede se stanovení koncentrace takových složek, jako je hliník a protimikrobní konzervační látky, aby se prokázalo, že jsou v rozmezí určeném pro přípravek.
Hodnota pH. U tekutých přípravků a rozpouštědel se stanoví hodnota pH a prokáže se, že je v rozmezí určeném pro přípravek.
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Kde je to vhodné, stanoví se u lyofilizovaných přípravků obsah vody a prokáže se, že je v rozmezí určeném pro přípravek.
Pouze ta šarže, která vyhověla všem požadavkům uvedeným ve zkouškách totožnosti, zkouškách na čistotu a ve stanovení účinnosti nebo též požadavkům jednotlivých lékopisných článků, může být uvolněna k použití. Se souhlasem oprávněné autority mohou být vynechány určité zkoušky šarže, jestliže mezioperační zkoušky dávají stejnou nebo lepší záruku, že šarže vyhovuje, nebo byly provedeny alternativní zkoušky validované se zřetelem na lékopisné metody.
Zkoušky na čistotu
Jednotlivé články rovněž určují zkoušky, které mají být provedeny u každé jednotlivé vakcíny.
Formaldehyd (2.4.18). Použije se metoda B, jestliže byl použit disiřičitan sodný k neutralizaci přebytečného formaldehydu. Jestliže byl při výrobě použit formaldehyd, není obsah volného formaldehydu vyšší než 0,5 g/l, pokud nebyla prokázána bezpečnost vyšší koncentrace.
Fenol (2.5.15). Pokud vakcína obsahuje fenol, není jeho obsah vyšší než 5 g/l.
Sterilita (2.6.1). Předepisuje-li to článek, vyhovují vakcíny zkoušce na sterilitu. Je-li objem tekutiny v obalu vyšší než 100 ml, použije se, je-li to možné metoda membránových filtrů. Nemůže-li se metoda membránových filtrů použít, provede se metoda přímého očkování.
Pokud je objem každého obalu 20 ml nebo více, je nejmenší množství použité do každé živné půdy 10 % obsahu nebo 5 ml, podle toho, co je méně.
Přiměřené množství vzorků (2.6.1) ke zkoušení je 1 % ze šarže - nejméně čtyři a nejvíce deset.
Mykoplazmata (2.6.7). Předepisuje-li to článek, vakcína vyhovuje zkoušce na mykoplazmata.
Bezpečnost. Všeobecně se vstřikují doporučeným způsobem dvě dávky inaktivované vakcíny a/nebo deset dávek živé vakcíny. Pro složené vakcíny, pokud to popis povoluje, se může zkouška provést s oddělenými složkami. Není-li to možné, bude nutné pro účely zkoušky snížit předepsaný počet dávek živé vakcíny, pokud by vstříknutí deseti dávek znamenalo podání neúnosně vysokého množství inaktivované složky. Zvířata se pozorují po nejdelší dobu uvedenou ve specifickém článku. Nejsou pozorovány žádné abnormální lokální či systémové reakce.
Uchovávání
Chráněny před světlem, při teplotě (5 ± 3) °C, pokud není v článku určeno jinak. Pokud není stanoveno jinak, není povoleno zmrazit tekuté přípravky.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- že přípravek je určen pro veterinární použití,
- objem přípravku a počet dávek v obalu,
- způsob podání,
- použitý typ nebo typy bakterií či virů a u živých vakcín nejnižší počet živých bakterií nebo nejnižší titr viru,
- kde je to vhodné, u inaktivovaných vakcín minimální účinnost v mezinárodních jednotkách,
- kde je to vhodné, název a množství použité protimikrobní konzervační látky nebo jiné látky přidané do vakcíny,
- název každé přidané látky, která může způsobit vedlejší reakce,
- u lyofilizovaných vakcín:
- název nebo složení a objem tekutiny která se má přidat k rekonstituci,
- doba, za kterou je nutno spotřebovat vakcínu po rekonstituci,
- u vakcín s olejovým adjuvans uvést, že pokud se vakcína náhodou vstříkne člověku, je nutné ihned vyhledat lékaře,
- živočišný druh, pro který je vakcína určena,
- indikace vakcíny,
- návod k použití,
- doporučené dávky pro různé druhy zvířat.
Vaginalia
Vaginální přípravky
Jsou to tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené k aplikaci do pochvy, zpravidla k místnímu účinku. Obsahují jednu nebo více léčivých látek ve vhodném základu.
Obaly pro vaginální přípravky, kde je to vhodné, vyhovují požadavkům statí Materiály používané na výrobu obalů (3.1 a příslušné části) a Obaly (3.2 a příslušné části).
Rozlišuje se několik druhů vaginálních přípravků:
- vaginální kuličky,
- vaginální tablety,
- vaginální tobolky,
- vaginální roztoky, emulze a suspenze,
- tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí,
- polotuhé vaginální přípravky,
- vaginální pěny,
- vaginální tampony s léčivy.
Výroba
Při výrobě, balení, uchovávání a distribuci vaginálních přípravků se používá vhodných způsobů k zajištění jejich mikrobiální čistoty; příslušná doporučení jsou ve stati Mikrobiologická jakost léčivých přípravků (5.1.4).
Zkoušení
Obsahová stejnoměrnost (2.9.6). Není-li předepsáno a schváleno jinak, pevné a tuhé jednodávkové přípravky s obsahem léčivé látky menším než 2 mg nebo nižším než 2 % celkové hmotnosti vyhovují zkoušce A (vaginální tablety) nebo zkoušce B (vaginální kuličky, vaginální tobolky) na obsahovou stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Obsahuje-li přípravek více léčivých látek, požadavky zkoušky se vztahují jen na ty látky, které odpovídají výše uvedeným podmínkám.
Hmotnostní stejnoměrnost (2.9.5). Pevné a tuhé jednodávkové přípravky vyhovují zkoušce na hmotnostní stejnoměrnost jednodávkových lékových forem. Je-li zkouška na obsahovou stejnoměrnost předepsána pro všechny obsažené léčivé látky, nevyžaduje se zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.
Využitelná hmotnost nebo objem (2.9.28). Tekuté a polotuhé vaginální přípravky dodané v jednodávkovém obalu vyhovují zkoušce.
Disoluce. Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (látek) z pevného nebo tuhého jednodávkového přípravku, např. jedna ze zkoušek uvedených ve stati Zkouška disoluce pevných jednodávkových lékových forem (2.9.3).
Provádí-li se zkouška disoluce, neprovádí se zkouška rozpadavosti.
Globuli vaginales
Vaginální kuličky
Synonyma. Globuli, Suppositoria vaginalia, poševní kuličky
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky různého tvaru, obvykle vejčitého. Mají objem a konzistenci vhodné k aplikaci do pochvy. Léčivá látka (léčivé látky) je dispergována nebo rozpuštěna ve vhodném základu, který může být rozpustný nebo dispergovatelný ve vodě nebo tající při teplotě těla. Kde je to nutné, mohou být přidány pomocné látky, jako jsou rozpouštědla, adsorbenty, povrchově aktivní látky, kluzné látky, protimikrobní přísady a barviva schválená oprávněnou autoritou.
Výroba
Vaginální kuličky se obvykle vyrábějí litím do formy. Pokud je to požadováno, zajistí se měřením vhodná a kontrolovaná velikost částic účinné látky. Je-li třeba, nechají se léčivé látky předem projít vhodným sítem.
Jsou-li vaginální kuličky připravovány litím, hmota s léčivými látkami se zahřátím roztaví a nalije do vhodných forem. Ochlazením vaginální kuličky ztuhnou. Pro tento způsob přípravy jsou vhodné různé pomocné látky, jako např. tuhý tuk, makrogoly, kakaový olej a různé gelotvorné směsi tvořené např. želatinou, vodou a glycerolem.
Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (léčivých látek) z přípravku s prodlouženým místním účinkem.
Kde je to vhodné, provede se zkouška pevnosti čípků a vaginálních kuliček (2.9.24).
Zkoušení
Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních kuliček po 60 min, není-li předepsáno a schváleno jinak.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Tabulettae vaginales
Vaginální tablety
Jsou to pevné jednodávkové přípravky. Obvykle odpovídají definici neobalených nebo potahovaných tablet uvedené v článku Tabulettae.
Výroba
Použije se vhodná zkouška k ověření vhodného uvolňování účinné látky (látek) z přípravku s prodlouženým místním účinkem.
Zkoušení
Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních tablet po 30 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Capsulae vaginales
Vaginální tobolky Synonymum. Vaginální kapsle
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky. Jsou podobné měkkým tobolkám, od nichž se liší velikostí a tvarem. Vaginální tobolky mají různý tvar, nejčastěji vejčitý. Vaginální tobolky jsou hladké a přípravek má jednotný vzhled.
Výroba
Použije se vhodná zkouška k ověření příslušného uvolňování léčivé látky (léčivých látek) z přípravku s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem.
Zkoušení
Rozpadavost. Pokud se nejedná o přípravky s řízeným uvolňováním nebo prodlouženým místním účinkem, vyhovují Zkoušce rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků (2.9.2). Hodnotí se stav vaginálních tobolek po 30 min, pokud není předepsáno a schváleno jinak.
Solutiones, emulsiones et suspensiones vaginales
Vaginální roztoky, emulze a suspenze
Jsou to tekuté přípravky určené k aplikaci do pochvy k místnímu účinku, k výplachům nebo k diagnostickému účinku. Mohou obsahovat vhodné pomocné látky, např. látky upravující viskozitu přípravku, stabilitu pH nebo zvyšující rozpustnost léčivé látky (léčivých látek) nebo látky zvyšující stabilitu přípravku. Tyto pomocné látky neovlivňují nepříznivě léčebný účinek přípravku a v použitých koncentracích nejsou příčinou přílišné místní dráždivosti.
Ve vaginálních emulzích se mohou oddělovat fáze, které jsou snadno protřepáním znovu homogenizovatelné. Vaginální suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztřepat; takto vzniklá suspenze je natolik stabilní, aby bylo umožněno podání homogenního přípravku.
Vaginální roztoky, emulze a suspenze jsou dodávány v jednodávkových obalech. Obal je upraven k podání přípravku do pochvy nebo je přiložen vhodný aplikátor.
Při výrobě vaginálních suspenzí se měřením zajistí vhodná a kontrolovaná velikost částic s ohledem na způsob použití.
Tabulettae pro solutione aut suspensione vaginali
Tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí
Jsou to jednodávkové přípravky, které se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě. Mohou obsahovat pomocné látky k usnadnění rozpuštění nebo dispergace a k zabránění shlukování.
S výjimkou zkoušky na rozpadavost vyhovují tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí článku Tabulettae. Po přípravě roztoku nebo suspenze rozpuštěním nebo dispergací vyhovují požadavkům na vaginální roztoky nebo vaginální suspenze, kde je to vhodné.
Rozpadavost. Tablety pro přípravu vaginálních roztoků nebo suspenzí se rozpadají do 3 min při zkoušce rozpadavosti tablet a tobolek (2.9.1) za použití vody R při teplotě 15 °C až 25 °C.
Označování
V označení na obalu se uvede:
- způsob přípravy vaginálních roztoků nebo suspenzí,
- podmínky a doba uchovávání vaginálních roztoků a suspenzí po přípravě.
Vaginalia semisolida
Polotuhé vaginální přípravky
Jsou to masti, krémy nebo gely.
Jsou často dodávány jako jednodávkové přípravky v obalech s vhodným aplikátorem.
Polotuhé vaginální přípravky vyhovují požadavkům článku Unguenta.
Spumae vaginales
Vaginální pěny
Synonymum. Musci vaginales
Vyhovují požadavkům článku Spumae medicatae.
Tampona vaginala medicata
Vaginální tampony s léčivy
Jsou to tuhé jednodávkové přípravky určené k zavedení do pochvy na určenou dobu. Vyhovují požadavkům článku Tampona medicata.
“