233. V příloze části 6 Speciání část, kapitola 6.2 Léčivé přípravky, kapitola 6.2.3 Radiofarmaceutické přípravky se před článek Aquae tritiatae (³H) solutio iniectabilis vkládají články Ammoniae (¹³N) solutio iniectabilis a Aquae (¹⁵O) solutio iniectabilis, které znějí:
„
Ammoniae (¹³N) solutio iniectabilis
Injekce s amoniakem (¹³N)
Je to sterilní roztok [¹³N]amoniaku pro diagnostické použití. Injekce obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity dusíku-13 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 99 % celkové radioaktivity odpovídá dusíku-13 ve formě [¹³N]amoniaku. Nejméně 99,0 % celkové radioaktivity odpovídá dusíku-13.
Výroba
Výroba radionuklidu
Dusík-13 je radioaktivní izotop dusíku, který může být vyroben různými jadernými reakcemi, jako je bombardování uhlíku-13 nebo kyslíku-16 protony, nebo bombardování uhlíku-12 deuterony.
Radiochemická syntéza
[¹³N]amoniak se může vyrábět bombardováním vody protony a následnou redukcí redukčním činidlem, což vede ke vzniku směsi [¹³N]dusičnanů/dusitanů. Amoniak se získá destilací z reakční směsi a je zachycován ve slabě okyseleném roztoku.
Jinými způsoby se může vyrábět [¹³N]amoniak „v terči“ bombardováním vody obsahující malé množství ethanolu nebo kyseliny octové, nebo bombardováním kaše práškového uhlíku-13 ve vodě protony. Aby se odstranily radiochemické a radionuklidové nečistoty, může se výsledný roztok čistit výměnou na koloně za použití anexu a katexu.
Výrobní systémy a jejich uspořádání vyhovují požadavkům uvedeným v článku Radiofarmaca.
Suroviny
Terčové materiály vyhovují požadavkům uvedeným v článku Radiofarmaca.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý roztok
Dusík-13 má poločas přeměny 9,96 min a emituje pozitrony o maximální energii 1,198 MeV s následnou anihilací na gama záření o energii 0,511 MeV.
Zkoušky totožnosti
A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Pouze fotony gama mají energii 0,511 MeV a v závislosti na geometrii měření se může pozorovat součtový pík o energii 1,022 MeV.
B. Zkouška (a) Radionuklidová čistota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Radiochemická čistota. Hlavní pík na radiochromatogramu zkoušeného roztoku má přibližně stejný retenční čas jako hlavní pík na radiochromatogramu porovnávacího roztoku.
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 8,5.
Chemická čistota
Hliník. Ve zkumavce o vnitřním průměru přibližně 12 mm se smíchá 1 ml tlumivého roztoku octanového o pH 4,6 a 2 ml zkoušeného přípravku zředěného 1 : 20 ve vodě R. Přidá se 0,05 ml roztoku chromazurolu S R (10 g/l). Po 3 min není zbarvení roztoku intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem za použití 2 ml základního roztoku hliníku (2 µg Al/ml) zředěného 1 : 20 (2 µg Al/ml).
Injekce může být použita před dokončením zkoušky.
Radionuklidová čistota
(a) Poločas přeměny. 9 min až 11 min; měří se způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca.
(b) Nečistoty gama. Vzorek zkoušeného přípravku se ponechá 2 h. Zaznamená se spektrum záření gama přeměněného vzorku na přítomnost radionuklidových nečistot, které se pokud možno, identifikují a kvantifikují. Celkové množství radioaktivity gama připadající na tyto nečistoty nepřevyšuje 1,0 % celkové radioaktivity.
Injekce může být použita před dokončením zkoušek (a) a (b).
Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Porovnávací roztok. 1 ml amoniaku zředěného RS2 se zředí vodou R na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,04 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné katexem R (10 µm),
- mobilní fáze, kterou je kyselina dusičná 0,002 mol/l RS; průtoková rychlost je 2 ml/min,
- vhodného detektoru radioaktivity,
- vhodného detektoru vodivosti,
- injektorové smyčky.
Teplota kolony se udržuje při konstantní teplotě při 20 °C až 30 °C.
Odděleně se nastříkne zkoušený roztok a porovnávací roztok. Chromatogram získaný s radioaktivním detektorem pro zkoušený roztok vykazuje hlavní pík s přibližně stejným retenčním časem jako pík na chromatogramu porovnávacího roztoku získaný s detektorem vodivosti. Nejméně 99 % celkové radioaktivity odpovídá dusíku-13 ve formě amoniaku.
Injekce může být použita před dokončením zkoušky.
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca.
Injekce může být použita před dokončením zkoušky.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/V m.j. v mililitru. V je maximální doporučená dávka v mililitrech.
Injekce může být použita před dokončením zkoušky.
Stanovení radioaktivity
Vhodným přístrojem se změří radioaktivita postupem uvedeným v článku Radiofarmaca a porovná se s referenčním roztokem fluoru-18 nebo se změří na přístroji kalibrováném pomocí tohoto roztoku. Referenční roztoky fluoru-18 se získají od národní laboratoře uznané oprávněnou autoritou.
Uchovávání
Viz článek Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca.
Nečistoty
A. [¹³N]O₂^-,
B. [¹³N]O₃^-,
C. [¹⁸F^-],
D. H₂ [¹⁵O].
Aquae (¹⁵O) solutio iniectabilis
Injekce s (¹⁵O) vodou
Je to sterilní roztok [¹⁵O]vody pro diagnostické použití. Injekce obsahuje 90,0 % až 110,0 % deklarované radioaktivity kyslíku-15 k referenčnímu datu a hodině uvedeným v označení. Nejméně 99 % celkové radioaktivity odpovídá kyslíku-15 ve formě vody.
Výroba
Výroba radionuklidu
Kyslík-15 je radioaktivní izotop kyslíku, který může být vyroben různými jadernými reakcemi, jako je bombardování dusíku-15 protony nebo bombardování dusíku-14 deuterony.
Radiochemická syntéza
Aby se získal molekulární kyslík-15 z plynného dusíku v terči, přidá se kyslík ve formě nosiče o koncentraci v rozmezí obvykle od 0,2 % (V/V) do 1 % (V/V). [¹⁵O]voda se může vyrobit z [¹⁵O]kyslíku reakcí s vodíkem za použití vhodného katalyzátoru.
Alternativní metodou je výroba [¹⁵O]vody přidáním vodíku k ozařovanému plynu terči o koncentraci obvykle v rozmezí od 2 % (V/V) do 5 % (V/V).
Vodní [¹⁵O]pára obsažená v proudu plynu se buď probublá zásobníkem s obsahem sterilního roztoku chloridu sodného (0,9 g/l), nebo difuzí do tohoto roztoku přes membránový filtr pro dialýzu.
Možnou chemickou nečistotou v [¹⁵O]vodě je amoniak. Může vzniknout buď katalytickou přeměnou vodíku a dusíku na katalyzátoru, nebo radiolýzou, jestliže se pro výrobu použije alternativní metoda. Ačkoliv tyto nečistoty mohou být účinně odstraněny z plynné fáze natronovým vápnem a aktivním uhlím, mohou proniknout do konečného přípravku.
Výrobní systémy a jejich uspořádání vyhovují požadavkům uvedeným v článku Radiofarmaca.
Suroviny
Terčové materiály plně vyhovují požadavkům popsaným v článku Radiofarmaca.
Vlastnosti
Čirý bezbarvý roztok.
Kyslík-15 má poločas přeměny 2,04 min a emituje pozitrony o maximální energii 1,732 MeV s následnou anihilací na gama záření o energii 0,511 MeV.
Zkoušky totožnosti
A. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem popsaným v článku Radiofarmaca. Pouze fotony gama mají energii 0,511 MeV a v závislosti na geometrii měření může být pozorován součtový pík o energii 1,022 MeV.
B. Zkouška Radionuklidová čistota, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Radiochemická čistota. Retenční čas druhého píku odpovídá radioaktivitě nulového objemu.
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 8,5.
Chemická čistota
(a) Amoniak (2.4.1). 1 ml vyhovuje limitní zkoušce na amoniak (10 µg/ml).
(b) Dusičnany. K 1 ml zkoušeného přípravku se přidá 49 ml vody prosté dusičnanů R. K 5 ml tohoto roztoku ve zkumavce ponořené ve vodě s ledem se přidá 0,4 ml roztoku chloridu draselného R (100 g/l), 0,1 ml difenylaminu RS a po kapkách za stálého třepání 5 ml kyseliny sírové R. Zkumavka se umístí do vodní lázně zahřáté na 50 °C. Po 15 min není modré zbarvení roztoku intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně a stejným způsobem se směsí 4,5 ml vody prosté dusičnanů R a 0,5 ml základního roztoku dusičnanu (2 µg/NO₃/ml) (10 µg/ml).
Přípravek může být použit před dokončením zkoušek (a) a (b).
Radionuklidová čistota. Vhodným přístrojem se zaznamená spektrum záření gama způsobem uvedeným v článku Radiofarmaca. Spektrum se významně neliší od spektra referenčního roztoku fluoru-18. Referenční roztoky fluoru-18 se získávají od laboratoře uznané oprávněnou autoritou.
Poločas přeměny změřený způsoby uvedenými v článku Radiofarmaca je v 1,9 min až 2,2 min. Nejméně 99 % celkové radioaktivity připadá na kyslík-15.
Přípravek může být použit před dokončením zkoušky.
Radiochemická čistota. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. Zkoušený přípravek.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem aminopropylsilanizovaným pro chromatografii R (10 µm),
- mobilní fáze, která je roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného R (10 g/l) upraveného kyselinou fosforečnou R na hodnotu pH 3; průtoková rychlost je 1 ml/min,
- vhodného detektoru radioaktivity,
- injektorové smyčky,
- detekčního systému, který je uspořádán tak, že mezi injektorem a kolonou je detektor radioaktivity, který byl kalibrován na účinnost měření.
Kolona se udržuje při konstantní teplotě 20 °C až 30 °C.
Nastříkne se zkoušený roztok. Chromatogram se zaznamenává 10 min. Na získaném chromatogramu odpovídá první pík radioaktivitě zkoušeného roztoku, druhý pík odpovídá množství radioaktivity ve formě vody [¹⁵O]. Z ploch píků na chromatogramu zkoušeného roztoku se vypočítá procentuální obsah [¹⁵O]vody. Nejméně 99 % celkové radioaktivity odpovídá kyslíku-15 ve formě vody.
Přípravek může být použit před dokončením zkoušky.
Sterilita. Vyhovuje zkoušce na sterilitu uvedené v článku Radiofarmaca. Přípravek může být použit před dokončením zkoušky.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Nejvýše 175/V m.j. endotoxinu v mililitru, kde V je maximální podaný objem v mililitrech. Přípravek může být použit před dokončením zkoušky.
Stanovení radioaktivity
Změří se radioaktivita postupem popsaným v článku Radiofarmaca za použití vhodného zařízení a porovná se s referenčním roztokem fluoru-18 nebo se změří přístrojem kalibrovaným pomocí tohoto roztoku.
Uchovávání
Viz článek Radiofarmaca.
Označování
Viz článek Radiofarmaca.
“