44. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Carbamazepinum zní:
„
† Carbamazepinum
Karbamazepin
| C15H12N2O | Mr 236,27 | CAS 298-46-4 |
Je to 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamid. Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,0 % až 102,0 % sloučeniny C15H12N2O.
Vlastnosti
Vzhled. Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek.
Rozpustnost. Velmi těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v acetonu a v lihu 96%.
Vykazuje polymorfismus; přijatelná krystalická forma odpovídá karbamazepinu CRL.
Zkoušky totožnosti
A. Teplota tání (2.2.14). 189 °C až 193 °C.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).
Porovnání s karbamazepinem CRL.
Příprava. Měří se látky bez předchozí úpravy ve formě tablet.
Zkoušky na čistotu
Kysele nebo zásaditě reagující látky. 1,0 g se třepe 15 min s 20ml vody prosté oxidu uhličitého R a zfiltruje se. K 10 ml filtrátu se přidá 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a 0,5 ml hydroxidu sodného 0,01 mol/l VS; roztok je červený. Přidá se 1,0 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS; roztok je bezbarvý. Přidá se 0,15 ml červeně methylové RS; roztok je červený.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok (a). 0,150 g se za použití ultrazvuku rozpustí v methanolu R2 a zředí se stejným rozpouštědlem na 50,0 ml. 10,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 20,0 ml.
Zkoušený roztok (b). 10,0 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 7,5 mg karbamazepinu CRL, 7,5 mg karbamazepinu nečistoty A CRL a 7,5 mg iminodibenzylu R (nečistota E) se rozpustí v methanolu R2 a zředí se jím na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 0,150 g karbamazepinu CRL se rozpustí v methanolu R2 a zředí se jím na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí stejných objemových dílů vody R a methanolu R2 na 50,0 ml.
Kolona:
- rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,6 mm;
- stacionární fáze: silikagel nitrilovaný pro chromatografi R1 (10 μm);
- teplota: 40 °C.
Mobilní fáze. Připraví se směs objemových dílů tetrahydrofuranu R, methanolu R2 a vody R (3 + 12 + 85). K 1000 ml tohoto roztoku se přidá 0,2 ml kyseliny mravenční bezvodé R a 0,5 ml triethylaminu R.
Průtoková rychlost. 2,0 ml/min.
Detekce. Spektrofotometr, 230 nm.
Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku (a) a porovnávacího roztoku (a).
Doba záznamu. Šestinásobek retenčního času karbamazepinu, který je asi 10 min.
Relativní retenční časy vztažené na karbamazepin:
- nečistota B: asi 0,7;
- nečistota A: asi 0,9;
- nečistota C: asi 1,6;
- nečistota D: asi 3,5;
- nečistota E: asi 5,1.
Test způsobilosti systému:
- rozlišení: nejméně 1,7 mezi pikem karbamazepinu a pikem nečistoty A na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Limity:
- nečistota A: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
- nečistota E: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
- jakákoliv další nečistota: nejvýše plocha píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %);
- celkový obsah všech nečistot: nejvýše 5násobek plochy píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %);
- zanedbatelnost píků: 0,5násobek plochy píku karbamazepinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,05 %).
Chloridy (2.4.4). Nejvýše 140 μg/g; 0,715 g se suspenduje ve 20 ml vody R a vaří se 10 min. Ochladí se, zředí se vodou R na 20 ml a zfiltruje se přes membránový filtr (jmenovitá velikost pórů: 0,8 μm). 10 ml filtrátu se zředí vodou R na 15 ml. Tento roztok vyhovuje limitní zkoušce na chloridy.
Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 20 μg/g; 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší 2 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky.
Nástřik. Po 20 μl zkoušeného roztoku (b) a porovnávacího roztoku (b).
Test způsobilosti systému:
- opakovatelnost: hodnotí se porovnávací roztok (b).
Vypočítá se obsah karbamazepinu v procentech, počítáno na vysušenou látku.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech.
Separandum.
Nečistoty
A. R = CO-NH2: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamid (10,11-dihydrokarbamazepin),
E. R = H: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (iminodibenzyl),
B. 9-methylakridin,
C. R = CO-NH-CO-NH2: (5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylkarbonyl)močovina
(N-karbamoyl-karbamazepin)1),
D. R = H: 5H-dibenzo[b,f]azepin.
“