50. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Ceftazidinum pentahydricum zní:
„
† Ceftazidimum pentahydricum
Pentahydrát ceftazidimu
Synonymum. Ceftazidimum

C22H22N6O7S2.5H2O

Mr 636,65

CAS 78439-06-2

Je to pentahydrát (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo--3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylatu¹). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C₂₂H₂₂N₆O₇S₂.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě a v methanolu, prakticky nerozpustný v acetonu a v lihu 96%. Rozpouští se v kyselých a zásaditých roztocích.
Zkouška totožnosti
Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru pentahydrátu ceftazidimu CRL.
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,25 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 50 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Hodnota pH (2.2.3). 3,0 až 4,0; měří se roztok S.
Příbuzné látky
A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F₂₅₄ pro TLC R.
Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v roztoku hydrogenfosforečnanu sodného R (36 g/l) a zředí se jím na 2,0 ml.
Porovnávací roztok. 1 ml zkoušeného roztoku se zředí roztokem hydrogenfosforečnanu sodného R (36 g/l) na 200 ml.
Na vrstvu se nanese po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů 1-butanolu R, tlumivého roztoku octanového o pH 4,5, butylacetatu R a kyseliny octové ledové R (6 + 26 + 32 + 32) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší v proudu teplého vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna s hodnotou RF větší, než je R_F hlavní skvrny na chromatogramu zkoušeného roztoku, není intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,5 %).
B. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 5,0 mg ceftazidimu nečistoty A CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5 mg ceftazidimu nečistoty A CRL a 5 mg pentahydrátu ceftazidimu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 20,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 20,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony 0,25 m dlouhé a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů acetonitrilu R a roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (22,6 g/l), jehož pH bylo předem upraveno roztokem kyseliny fosforečné R 10 % (V/V) na hodnotu 3,9 (7 + 93); průtoková rychlost je 1,3 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 255 nm.
Teplota kolony se udržuje na 35 °C.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou píků na chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi pikem ceftazidimu a pikem ceftazidimu nečistoty A na získaném chromatogramu je nejméně 5,9. Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogram zkoušeného roztoku se zaznamenává po dobu trojnásobku retenčního času ceftazidimu. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (2 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než je 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Pyridin. Nejvýše 500 μg/g; provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Roztoky se připraví bezprostředně před použitím.
Zkoušený roztok. 0,500 g se rozpustí v roztoku tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (4) 10 % (V/V) a zředí se jím na 100,0 ml.
Porovnávací roztok. 1,00 g pyridinu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí vodou R na 200,0 ml. K 1,0 ml tohoto roztoku se přidá 10 ml tlumivého roztoku fosforečnanového o pH 7,0 (4) a zředí se vodou R na 100,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů roztoku dihydrogenfosforečnanu amonného R (28,8 g/l), jehož pH bylo předem upraveno amoniakem R na hodnotu 7,0, acetonitrilu R a vody R (10 + 30 + 60); průtoková rychlost je 1,6 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 255 nm.
Teplota kolony se udržuje na 40 °C.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku. Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na získaném chromatogramu byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Porovnávací roztok se nastříkne šestkrát. Zkoušku lze hodnotit, pokud relativní směrodatná odchylka plochy hlavního píku je nejvýše 3,0 %. Střídavě se nastřikuje 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku.
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 13,0 % až 15,0 %; stanoví se s 0,200 g zkoušené látky.
Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 0,10 m.j. endotoxinu v miligramu.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 25,0 mg ceftazidimu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5 mg ceftazidimu nečistoty A CRL se rozpustí v 5,0 ml porovnávacího roztoku (a).
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem hexylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs připravená takto: 4,26 g hydrogenfosforečnanu sodného R a 2,73 g dihydrogenfosforečnanu draselného R se rozpustí v 980 ml vody R, pak se přidá 20 ml acetonitrilu R; průtoková rychlost je 2 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 245 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výšky dvou hlavních píků na získaném chromatogramu byly nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi pikem ceftazidimu a pikem celfazidimu nečistoty A je nejméně 1,0. Střídavě se nastřikuje zkoušený roztok a porovnávací roztok (a). Vypočte se obsah ceftazidimu v procentech.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Separandum.
Označování
V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:
- sterilní,
- prostá bakteriálních endotoxinů.
Nečistoty

A. (6R,7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-3-en-2-karboxylat²) (∆-2-ceftazidim),

B. (6R,7R)-7-{(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(1-karboxy-1-methylethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat³),

C. (6R,7R)-2-karboxy-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-hia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-7-ylamoniumdichlorid⁴),

D. (6R,7R)-7-{(Z)-2-[2-[(trifenylmethyl)amino]thiazol-4-yl]-2-[(1,1-dimethyl-2-oxo-2-terc. buoxyethoxy)imino]acetamido}-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylat⁵),

E. (6R,7R)-4-{(Z)-2-oxo-2-[[2-karboxylato-8-oxo-3-(1-pyridinio)methyl-5-thia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-7-yl]amino]-1-[(1,1 -dimethyl-2-oxo-2-terc.butoxyethoxy)imino]ethyl}thiazol-2-ylamoniumchlorid⁶),
F. pyridin.
“