57. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Cilastatinum natricum doplňují články Cilazaprilum monohydricum a Cimetidini hydrochloridum, které znějí:
„
† Cilazaprilum monohydricum
Monohydrát cilazaprilu
Synonymum. Cilazaprilum

C22H31N3O5. H2O Mr 435,5 CAS 92077-78-6

Je to monohydrát kyseliny (1S,9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylové. Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C22H31N3O5.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v methanolu a v dichlormethanu.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) odpovídá spektru monohydrátu cilazaprilu CRL.
B. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
Zkoušky na čistotu
Specifická optická otáčivost (2.2.7). −383° až −399°, stanoveno při 365 nm a počítáno na bezvodou látku; měří se roztok připravený rozpuštěním 0,200 g v tlumivém roztoku fosforečnanovém o pH 7,0 (0,067 mol/l), pokud je třeba za pomoci ultrazvuku, a zředěním stejným tlumivým roztokem na 50,0 ml.
Nečistota A. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu pro TLC R.
Zkoušený roztok. 0,20 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 5,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 2 mg cilazaprilu nečistoty A CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5 mg cilazaprilu nečistoty A CRL a 5 mg zkoušené látky se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.
Na vrstvu se nanese po 5 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů kyseliny octové ledové R, vody R, hexanu R, methanolu R a ethylacetatu R (5 + 5 + 15 + 15 + 60) po dráze 10 cm. Vrstva se 10 min suší v proudu studeného vzduchu, postříká se čerstvě připravenou směsí objemových dílů jodobismutitanu draselného RS a kyseliny octové zředěné RS (1 + 10) a poté peroxidem vodíku zředěným RS. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není skvrna odpovídající nečistotě A intenzivnější než skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže jsou na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) dvě zřetelně oddělené skvrny.
Jiné příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se dále zředí mobilní fází na 20,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 10,0 mg cilazaprilu nečistoty D CRL se rozpustí ve zkoušeném roztoku a zředí se jím na 20,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs objemových dílů triethylaminu R a vody R (10 + 750), jejíž pH bylo upraveno na hodnotu 2,30 kyselinou fosforečnou R a k níž bylo přidáno 200 objemových dílů tetrahydrofuranu R; průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 214 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi pikem cilazaprilu a pikem nečistoty D na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) je nejméně 2,5.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající dvojnásobku retenčního času hlavního píku. Je-li přítomna nečistota A (relativní retenční čas je 4 až 5), je třeba pokračovat, až je tato nečistota eluována. Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek jsou relativní retenční časy vztažené na cilazapril: nečistota B asi 0,6; nečistota D asi 0,9 a nečistota C asi 1,6. Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku nečistoty D větší než 0,4násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); plocha píku nečistoty B není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,5 %); plocha píku nečistoty C není větší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); plocha jakéhokoliv píku, kromě hlavního píku a píků nečistot B, C a D, není větší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (1 %). Nepřihlíží se k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) a k píku nečistoty A.
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,5 % až 5,0 %; stanoví se s 0,300 g zkoušené látky.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,300 g se rozpustí v 10 ml ethanolu R, přidá se 50 ml vody R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20). Provede se slepá zkouška.
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 41,75 mg sloučeniny C22H31N3O5.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty

A. terc.butyl-(1S,9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyllamino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylat1),

B. kyselina (1S,9S)-9-{[(S)-3-fenyl-1-karboxypropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylová,

C. ethyl-(1S,9S)-9-{[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylat2),

D. kyselina (1S,9S)-9-{[(R)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]amino}-10-oxo-oktahydro-6H-pyridazino-[ 1,2-a][1,2]diazepin-1-karboxylová.
† Cimetidini hydrochloridum
Cimetidiniumchlorid

C10H17ClN6S Mr 288,80 CAS 70059-30-2

Je to 2-kyan-1-methyl-3-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}guanidiniumchlorid1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C10H17ClN6S.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v ethanolu.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: B, E.
Alternativní sestava zkoušek: A, C, D a E, viz Obecné zásady (1.2).
A. 70 mg se rozpustí v kyselině sírové 0,2 mol/l RS a zředí se jí na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí kyselinou sírovou 0,2 mol/l RS na 100,0 ml a měří se absorbance (2.2.25) v absorpčním maximu při 218 nm. Specifická absorbance v maximu je 650 až 705.
B. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru cimetidiniumchloridu CRL.
C. Hodnotí se chromatogramy získané ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (b) odpovídá zbarvením, polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (d).
D. Asi 1 mg se rozpustí ve směsi 1 ml ethanolu R a 5 ml čerstvě připraveného roztoku kyseliny citronové R (20 g/l) v acetanhydridu R. Směs se zahřívá 10 min až 15 min na vodní lázni; vzniká červenofialové zbarvení.
E. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Vzhled roztoku. 3,0 g se rozpustí ve 12 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 20 ml. Roztok je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž5 (2.2.2, Metoda II).
Hodnota pH (2.2.3). 4,0 až 5,0; měří se roztok připravený rozpuštěním 100 mg ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10,0 ml.
Příbuzné látky. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu GF254 pro TLC R.
Zkoušený roztok (a). 0,50 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10 ml.
Zkoušený roztok (b). 1 ml zkoušeného roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.
Porovnávací roztok (a). 2 ml zkoušeného roztoku (b) se zředí methanolem R na 100 ml.
Porovnávací roztok (b). 5 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí methanolem R na 10 ml.
Porovnávací roztok (c). 5 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí methanolem R na 10 ml.
Porovnávací roztok (d). 10 mg cimetidiniumchloridu CRL se rozpustí ve 2 ml methanolu R.
A. Na vrstvu se odděleně nanese po 4 μl každého roztoku a vrstva se nechá 15 min stát v komoře nasycené parami mobilní fáze, která je směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a ethylacetatu R (15 + 20 + 65), a ihned se vyvíjí stejnou směsí po dráze 15 cm. Vrstva se usuší proudem studeného vzduchu a poté se vystaví účinku par jodu do získání kontrastních skvrn. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a nejvýše dvě takové skvrny jsou intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je zřetelně viditelná skvrna.
B. Na vrstvu se odděleně nanese po 4 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, methanolu R a ethylacetatu R (8 + 8 + 84) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší proudem studeného vzduchu a vystaví se účinku par jodu do získání kontrastních skvrn. Pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Žádná skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku (a), kromě hlavní skvrny, není intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %) a nejvýše dvě takové skvrny jsou intenzivnější než hlavní skvrna na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) je zřetelně viditelná skvrna.
Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,2 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,200 g se rozpustí ve směsi 5 ml kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS a 50 ml lihu 96% R a titruje se hydroxidem sodným 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence do druhé inflexe. Odečte se spotřeba mezi dvěma inflexními body.
1 ml hydroxidu sodného 0,1 mol/l VS odpovídá 28,88 mg C10H17ClN6S.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty

A. R1 = CN, R2 = SCH3: 3-kyan-2-methyl-1-{24[(5-methyl-1H/4midazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}isothiomočovina2),
B. R1 = CN, R2 = OCH3: 3-kyan-2-methyl-1-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]sulfanyl}ethyl)isomočovina3),
C. R1 = CONH2, R2 = NHCH3: 1-{(methylamino)[[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]amino]me-thylen} močovina4),
D. R1 = H, R2 = NHCH3: 1-methyl-3-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}guanidin5),

E. 2-kyan-1-methyl-3-{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]sulfinyl]ethyl}guanidin6),

F. 2-kyan-1,3-bis{2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl}guanidin7).
“