60. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Ciprofloxacini hydrochloridum doplňuje článek Cisapridi hydrogentartas, který zní:
„
† Cisapridi hydrogenotartras
Cisapridiumhydrogentartarat
Synonymum. Cisapridi tartras
a enantiomer
| C27H35ClFN3O10 | Mr 616,03 | CAS 2000-02-08 |
Je to (3RS,4SR)-4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidinium-(2R,3R)-hydrogen-2,3-dihydroxybutandioat1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C27H35ClFN3O10.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je těžce rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, těžce rozpustný v methanolu, velmi těžce rozpustný v lihu 96%.
Vykazuje polymorfismus.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety cisapridiumhydrogentartaratu CRL. Pokud se spektra látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v minimálním množství lihu 96% R, odpaří se do sucha v proudu vzduchu a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
B. Zkouška Specifická optická otáčivost, viz Zkoušky na čistotu, je zároveň zkouškou totožnosti.
Zkoušky na čistotu
Specifická optická otáčivost (2.2.7). +5,0° až +10,0°, počítáno na vysušenou látku. Měří se roztok připravený rozpuštěním 0,100 g v methanolu R a zředěním stejným rozpouštědlem na 25,0 ml.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90), v případě potřeby mírným zahřátím a zředí se stejnou směsí rozpouštědel na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 5,0 mg cisapridiumhydrogentartaratu CRL a 30,0 mg haloperidolu CRL se rozpustí ve směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) a zředí se jí na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) na 20,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min:
- mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (20 g/l),
- mobilní fáze B - methanol R,
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) | Poznámka |
|---|---|---|---|
| 0 - 20 | 80 → 55 | 20 → 45 | lineární gradient |
| 20 - 21 | 55 → 5 | 45 → 95 | přepnutí na další krok |
| 21 - 25 | 5 | 95 | izokratická eluce |
| 25 - 26 | 5 → 80 | 95 → 20 | přepnutí na původní podmínky |
| 26 - 30 | 80 | 20 | ustalování |
| 30 = 0 | 80 | 20 | začátek dalšího gradientu |
- spektrofotometrického detektoru, 275 nm.
Kolona se ustaluje nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.
Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: cisapridu asi 15 min a haloperidolu asi 16 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky cisapridu a haloperidolu je nejméně 2,5. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo program lineárního gradientu.
Nastříkne se odděleně 10 μl směsi objemových dílů vody R a methanolu R (10 + 90) jako slepá zkouška, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %). Nepřihlíží se k pikům získaným při slepé zkoušce a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,2násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 0,5 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.
Stanovení obsahu
0,500 g se rozpustí v 70 ml kyseliny octové ledové R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 61,60 mg C27H35ClFN3O10.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
Kvalifikované nečistoty: A, C.
Jiné detegovatelné nečistoty: B, D, E.
a enantiomer
A. 4-amino-5-chlor-N-[(3RS,4SR)-1-(3-fenoxypropyl)-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamid2),
B. 4-amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid3),
a enantiomer
C. 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid4),
a enantiomer
D. 4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxy-piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid5)
a enantiomer
E. 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid6).
“