61. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Cisapridum zní:
„
† Cisapridum monohydricum
Monohydrát cisapridu
Synonymum. Cisapridum
· H2O
a enantiomer
| C23H29ClFN3O4.H2O | Mr 483,97 | CAS 81098-60-4 |
Je to monohydrát 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamidu1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C23H29ClFN3O4.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v dimethylformamidu, dobře rozpustný v dichlormethanu, mírně rozpustný v methanolu.
Vykazuje polymorfismus.
Zkouška totožnosti
Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety monohydrátu cisapridu CRL. Pokud se spektra látek v pevném stavu liší, rozpustí se odděleně zkoušená látka a referenční látka v minimálním množství methanolu R, odpaří se do sucha v proudu vzduchu a se zbytky se zaznamenají nová spektra.
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,20 g se rozpustí v dichlormethanu R a zředí se jím na 20,0 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).
Optická otáčivost (2.2.7). -0,1° až +0,1°; měří se úhel optické otáčivosti roztoku S.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 0,100 g se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 5,0 mg monohydrátu cisapridu CRL a 40,0 mg haloperidolu CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5,0 ml zkoušeného roztoku se zředí methanolem R na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí methanolem R na 10,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,1 m a vnitřního průměru 4,0 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
- mobilní fáze s průtokovou rychlostí 1,2 ml/min:
- mobilní fáze A - roztok tetrabutylamoniumhydrogensulfatu R (20 g/l),
- mobilní fáze B - methanol R,
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) | Poznámka |
|---|---|---|---|
| 0 - 20 | 80 → 55 | 20 → 45 | lineární gradient |
| 20 - 21 | 55 → 5 | 45 → 95 | přepnutí na další krok |
| 21 - 25 | 5 | 95 | izokratická eluce |
| 25 - 26 | 5 → 80 | 95 → 20 | přepnutí na původní podmínky |
| 26 - 30 | 80 | 20 | ustalování |
| 30 = 0 | 80 | 20 | začátek dalšího gradientu |
- spektrofotometrického detektoru, 275 nm.
Kolona se ustaluje nejméně 5 min mobilní fází o počátečním složení.
Citlivost systému se nastaví tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) při nástřiku 10 μl byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.
Nastříkne se 10 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramu za předepsaných podmínek jsou retenční časy: cisapridu asi 15 min a haloperidolu asi 16 min. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky cisapridu a haloperidolu je nejméně 2,5. Pokud je to nutné, upraví se koncentrace methanolu v mobilní fázi nebo program lineárního gradientu.
Nastříkne se odděleně 10 μl methanolu R jako slepá zkouška, 10 μl zkoušeného roztoku a 10 μl porovnávacího roztoku (b). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1 %). Nepřihlíží se k pikům získaným při slepé zkoušce a k pikům, jejichž plocha je menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). 3,4 % až 4,0 %; stanoví se s 0,500 g zkoušené látky.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky v platinovém kelímku.
Stanovení obsahu
0,350 g se rozpustí v 70 ml směsi objemových dílů kyseliny octové ledové R a 2-butanonu R (1 + 7) a titruje s linou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace (2.2.20) bodu ekvivalence.
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 46,60 mg C23H29ClFN3O4.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
Kvalifikované nečistoty: A, B, C, E.
Jiné detegovatelné zjistitelné nečistoty: D.
a enantiomer
A. 4-amino-5-chlor-N-[(3RS,4SR)-1-(3-fenoxypropyl)-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamid2),
B. 4-amino-5-chlor-N-{1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid3),
a enantiomer
C. 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid4),
a enantiomer
D. 4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid5),
a enantiomer
E. 4-amino-5-chlor-N-{(3RS,4SR)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propyl]-3-hydroxypiperidin-4-yl}-2-methoxybenzamid6).
“