65. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Daunorubicini hydrochloridum zní:
„
† Daunorubicini hydrochloridum1)
Daunorubiciniumchlorid
Synonymum. Daunorubicinium chloratum
| C27H30ClNO10 | Mr 563,99 | CAS 23541-50-6 |
Je to 1-O-[(8S,10S)-8-acetyl-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12-dioxo-7,8,9,10-tetrahydrotetracen-10-yl]-3-amonio-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl-chlorid2). Tato látka je produkována určitými kmeny Streptomyces coeruleorubidus nebo Streptomyces peucetius, nebo se získává jinými způsoby. Počítáno na bezvodou látku prostou rozpouštědel, obsahuje 95,0 % až 102,0 % sloučeniny C27H30ClNO10.
Výroba
Připravuje se výrobními postupy vylučujícími nebo minimalizujícími přítomnost histaminu.
Vlastnosti
Vzhled. Oranžově červený krystalický hygroskopický prášek.
Rozpustnost. Snadno rozpustný ve vodě a v methanolu, těžce rozpustný v lihu 96%, prakticky nerozpustný v acetonu.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).
Porovnání s daunorubiciniumchloridem CRL.
B. Asi 10 mg se rozpustí v 0,5 ml kyseliny dusičné R, přidá se 0,5 ml vody R a zahřívá se 2 min nad plamenem. Nechá se zchladnout a přidá se 0,5 ml dusičnanu stříbrného RS1; vzniká bílá sraženina.
Zkoušky na čistotu
Hodnota pH (2.2.3). 4,5 až 6,5; měří se roztok připravený rozpuštěním 50 mg ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředěním stejným rozpouštědlem na 10 ml.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Roztoky se připravují těsně před použitím.
Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 50,0 mg daunorubiciniumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 10 mg doxorubiciniumchloridu CRL a 10 mg epirubiciniumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (c). 5,0 mg daunorubicinonu CRL a 5,0 mg doxorubiciniumchloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (d). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) se zředí mobilní fází na 200,0 ml.
Kolona:
- rozměry: délka (l) 0,25 m, vnitřní průměr (d) 4,0 mm,
- stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný s odstíněnými koncovými skupinami pro chromatografii R (5 μm).
Mobilní fáze. Směs stejných objemových dílů acetonitrilu R a roztoku obsahujícího laurylsíran sodný R (2,88 g/l) a kyselinu fosforečnou (2,25 g/l).
Průtoková rychlost. 1 ml/min.
Detekce. Spektrofotometr, 254 nm.
Nástřik. Nastřikuje se po 5 μl zkoušeného roztoku a porovnávacích roztoků (b), (c) a (d).
Doba záznamu. Dvojnásobek retenčního času daunorubicinu.
Relativní retenční časy vzhledem k daunorubicinu (retenční čas je asi 15 min):
- nečistota A: asi 0,4;
- nečistota D: asi 0,5;
- epirubicin: asi 0,6;
- nečistota B: asi 0,7.
Test způsobilosti systému:
- rozlišení: nejméně 2,0 mezi pikem nečistoty D a pikem epirubicinu na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Limity:
- nečistota A: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %);
- nečistota B: nejvýše trojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (1,5 %);
- nečistota D: nejvýše plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,5 %);
- jakákoliv další nečistota: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,5 %);
- celkový obsah dalších nečistot: nejvýše pětinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (2,5 %);
- zanedbatelnost píků: 0,1 násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (d) (0,05 %).
1-Butanol (2.4.24, Systém B). Nejvýše 1,0 %.
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 3,0 %; stanoví se s 0,100 g zkoušené látky.
Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních lékových forem bez dalšího postupu, odstraňujícího bakteriální endotoxiny, vyhovuje zkoušce na bakteriální endotoxiny, obsahuje-li nejvýše 4,3 m.j. endotoxinu v miligramu.
Stanovení obsahu
Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29) způsobem popsaným ve zkoušce Příbuzné látky, viz Zkoušky na čistotu.
Nástřik. Nastřikuje se zkoušený roztok a porovnávací roztok (a).
Vypočítá se obsah C27H30ClNO10 v procentech.
Uchovávání
Ve vzduchotěsných obalech, chráněn před světlem. Je-li látka sterilní, uchovává se ve sterilních vzduchotěsných zabezpečených obalech.
Separandum.
Označování
V označení na obalu se uvede, kde je to vhodné, zda je látka:
- sterilní,
- prostá bakteriálních endotoxinů.
Nečistoty
A. R = CO-CH3: (8S,10S)-8-acetyl-6,8,10,11-tetrahydroxy-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracen-5,12-dion (aglykon daunorubicinu, daunorubicinon),
E. R = CHOH-CH3: (8S,10S)-6,8,10,11-tetrahydroxy-8-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracen-5,12-dion (13-dihydrodaunorubicinon),
B. R = CHOH-CH3: (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-8-[(1RS)-1-hydroxyethyl]-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracen-5,12-dion (daunorubicinol),
C. R = CH2-CO-CH3: (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-8-(2-oxopropyl)-7,8,9,10-tetrahydrotetracen-5,12-dion (feudomycin B),
D. R = CO-CH2-OH: doxorubicin,
F. R = CO-CH2-CH3: (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-8-propanoyl-7,8,9,10-tetrahydrotetracen-5,12-dion (8-ethyl-daunorubicin).
“