81. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Etodolacum doplňuje článek Etofenamatum, který zní:
„
Etofenamatum
Etofenamát
| C18H18F3NO4 | Mr 369,34 | CAS 30544-47-9 |
Je to 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoat1). Počítáno na bezvodou látku, obsahuje 98,5 % až 101,5 % sloučeniny C18H18F3NO4.
Vlastnosti
Vzhled. Nažloutlá viskózní tekutina.
Rozpustnost. Prakticky nerozpustný ve vodě, mísitelný s ethylacetatem a s lihem 96%.
Zkouška totožnosti
Infračervené absorpční spektrum (2.2.24).
Porovnání. S etofenamatem CRL.
Příprava. Měří se látky ve formě filmu.
Zkoušky na čistotu
Vzhled. Zkoušená látka je čirá (2.2.1) a není zbarvena intenzivněji než porovnávací barevný roztok ZŽ1 (2.2.2, Metoda II).
Nečistota F. Nejvýše 0,1 %; provede se plynová chromatografie (2.2.28).
Vnitřní standard. Tetradekan R.
Roztok A. 6,0 mg tetradekanu R se rozpustí v hexanu R a zředí se jím na 10,0 ml.
Roztok B. K 6,0 mg diethylenglykolu R v 10ml odměrné baňce se přidají 3 ml N-methyltrimethylsilyl-trifluoracetamidu R a zahřívá se 30 min při 50 °C. Po ochlazení se zředí N-methyltrimethylsilyl-triflouracetamidem R na 10,0 ml.
Zkoušený roztok. K 0,200 g se přidá 10 µl roztoku A a 2 ml N-methyltrimethylsilyl-triflouracetamidu R a zahřívá se 30 min při 50 °C.
Porovnávací roztok. K 2,0 ml N-methyltrimethylsilyl-triflouracetamidu R se přidá 10 µl roztoku A a 10 µl roztoku B.
Kolona:
- rozměry: délka je 25 m, vnitřní průměr je 0,20 mm,
- stacionární fáze: vrstva poly(difenyl)(dimethyl)siloxanu R (tloušťka filmu 0,33 µm).
Nosný plyn. Vodík pro chromatografii R.
Průtoková rychlost. 0,9 ml/min.
Teplotní program:
| Čas (min) | Teplota (°C) | Rychlost (°C/min) | |
|---|---|---|---|
| kolona | 0 - 13 | 60 → 150 | 7 |
| 13 - 19 | 150 → 300 | 25 | |
| 19 - 34 | 300 | ||
| nástřikový prostor | 150 | ||
| detektor | 300 |
Detekce. Plamenoionizační detektor.
Nástřik. Nastřikuje se přímo po 0,2 µl zkoušeného roztoku a porovnávacího roztoku.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 50,0 mg se rozpustí ve 30 ml methanolu R a zředí se vodou R na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 10,0 mg etofenamatu nečistoty G CRL se rozpustí v methanolu R a zředí se jím na 20,0 ml. 0,2 ml tohoto roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (40 + 60) na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 0,2 ml zkoušeného roztoku se zředí směsí objemových dílů vody R a methanolu R (40 + 60) na 100,0 ml.
Porovnávací roztok (c). K 5,0 ml porovnávacího roztoku (a) se přidá 5,0 ml porovnávacího roztoku (b).
Porovnávací roztok (d). 10,0 mg etofenamatu pro test způsobilosti CRL (obsahuje etofenamat s přídavkem 1 % nečistot A, B, C, D a E) se rozpustí v 6,0 ml methanolu R a zředí se vodou R na 10,0 ml.
Kolona:
- rozměry: délka je 0,10 m, vnitřní průměr je 4,0 mm,
- stacionární fáze: silikagel oktadecylsilanizovaný pro chromatografii R (3 µm),
- teplota: 40 °C.
Mobilní fáze:
- mobilní fáze A: 1,3 g hydrogenfosforečnanu amonného R a 4,0 g tetrabutylamoniumhydroxidu R se rozpustí v 900 ml vody R, pH se upraví kyselinou fosforečnou zředěnou RS na hodnotu 8,0 a zředí se vodou R na 1000 ml,
- mobilní fáze B: methanol R,
gradientovy program:
| Čas (min) | Mobilní fáze A % (V/V) | Mobilní fáze B % (V/V) |
|---|---|---|
| 0 - 3 | 40 | 60 |
| 13 - 20 | 40 → 10 | 60 → 90 |
| 20 - 25 | 10 | 90 |
| 25 26 | 10 → 40 | 90 → 60 |
| 26 - 31 | 40 | 60 |
Průtoková rychlost. 1,2 ml/min.
Detekce. Spektrofotometr při 286 nm.
Nástřik. 20 µl.
Test způsobilosti systému:
- retenční časy: nečistota A = 3 min; nečistota C = 9 min; nečistota G = 11 min; etofenamat = 13 min; nečistota E = 20 min; nečistota B = 21 min; nečistota D = 22 min,
- rozlišení: nejméně 2,3 mezi pikem nečistoty G a pikem etofenamatu na chromatogramu porovnávacího roztoku (c).
Limity:
- korekční faktory: korigované plochy píků se získají za použití následujících korekčních faktorů: nečistota A = 0,62; nečistota C = 0,45; nečistota D = 0,77,
- nečistota A (korigovaná plocha): nejvýše 1,25násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,25 %),
- nečistota B: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %);
- nečistota C (korigovaná plocha): nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %),
- nečistota D (korigovaná plocha): nejvýše 2,5násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,5 %),
- nečistota E: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,2 %),
- nečistota G: nejvýše plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %),
- jakákoliv další nečistota: nejvýše polovina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %),
- celkový obsah všech nečistot: nejvýše šestinásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b)(1,2 %).
Těžké kovy (2.4.8). Nejvýše 10 µg/g; 2,0 g vyhovují limitní zkoušce C na těžké kovy. Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 µg Pb/ml).
Voda, semimikrostanovení (2.5.12). Nejvýše 0,5 %; stanoví se s 1,000 g zkoušené látky.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
K 3,000 g se přidá 20,0 ml 2-propanolu R a 20,0 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS a 2 h se zahřívá pod zpětným chladičem. Přidá se 0,1 ml modři bromthymolové RS1 a po ochlazení se titruje kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l VS do odbarvení roztoku. Provede se slepá zkouška.
1 ml hydroxidu sodného 1 mol/l VS odpovídá 0,3694 g C18H18F3NO4.
Nečistoty
A. R-COOH: kyselina 2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoová (kyselina flufenamová),
B. butyl-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoat (butylflufenamat)2),
C. R-H: N-fenyl-3-(trifluormethyl)anilin3),
D. (oxydiethylen)-bis{2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoat}4),
E. [2-(2-butoxyethoxy)ethyl]-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoat5),
F. 2,2'-oxydiethanol6) (diethylenglykol),
G. (2-hydroxyethyl)-2-[3-(trifluormethyl)anilino]benzoat7).
Následující chromatogram je pouze pro informaci a tato část není součástí požadavků článku.
Obr. 1 Vzorový chromatogram pro zkoušku Příbuzné látky
“