86. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, článek Flumetasoni pivalas zní:
„
† Flumetasoni pivalas
Flumetasonpivalat

C27H36F2O6 Mr 494,57 CAS 2002-29-1

Je to 6α,9-difluor-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl-2,2-dimethylpropanoat1). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 97,0 % až 103,0 % sloučeniny C27H36F2O6.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je prakticky nerozpustný ve vodě, mírně rozpustný v acetonu, těžce rozpustný v lihu 96% a v dichlormethanu.
Vykazuje polymorfismus.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: A a B.
Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz. Obecné zásady (1.2).
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru flumetasonpivalatu CRL. Pokud spektra získaná se vzorky v pevném stavu jsou rozdílná, rozpustí se odděleně zkoušená i referenční látka v acetonu R, odpaří se na vodní lázni do sucha a se získanými zbytky se zaznamenají nová spektra.
B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu F254 R.
Zkoušený roztok. 10 mg se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.
Porovnávací roztok (a). 10 mg flumetasonpivalatu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml.
Porovnávací roztok (b). 10 mg deoxykortonacetatu CRL se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 10 ml. 5 ml tohoto roztoku se zředí porovnávacím roztokem (a) na 10 ml.
Na vrstvu se odděleně nanese po 5 μl každého roztoku. Vyvíjí se mobilní fází připravenou přidáním směsi objemových dílů vody R a methanolu R (1,2 + 8) ke směsi objemových dílů etheru R a dichlormethanu R (15 + 77) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a pozoruje se v ultrafialovém světle při 254 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Vrstva se postříká kyselinou sírovou v lihu RS a zahřívá se 10 min při 120 °C nebo do objevení skvrn. Po vychladnutí se vrstva pozoruje v denním světle a v ultrafialovém světle při 365 nm. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku odpovídá polohou a zbarvením při denním světle, fluorescencí v ultrafialovém světle při 365 nm a velikostí hlavní skvrně na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené skvrny.
C. Asi 2 mg se přidají ke 2 ml směsi objemových dílů vody R a kyseliny sírové R (0,5 + 1,5) a třepe se do rozpuštění. Během 5 min vznikne růžové zbarvení. Roztok se přidá k 10 ml vody R a promíchá se. Zbarvení vybledne a roztok zůstane čirý.
D. Asi 5 mg se smísí s 45 mg oxidu hořečnatého těžkého R a žíhá se v kelímku do získání téměř bílého zbytku (obvykle méně než 5 min). Nechá se vychladnout, přidá se 1 ml vody R, 0,05 ml fenolftaleinu RS1 a asi 1 ml kyseliny chlorovodíkové zředěné RS do získání bezbarvého roztoku a zfiltruje se. K čerstvě připravené směsi 0,1 ml alizarinu S RS a 0,1 ml dusičnanu-oxidu zirkoničitého RS se přidá 1,0 ml filtrátu, promíchá se a nechá 5 min stát. Současně se stejným způsobem připraví kontrolní roztok a oba vzorky se porovnají. Zkoušený roztok je žlutý, kontrolní roztok je červený.
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,50 g se rozpustí v acetonu R a zředí se jím na 25,0 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok HŽ6 (2.2.2, Metoda II).
Specifická optická otáčivost (2.2.7). +69° až +77°, počítáno na vysušenou látku; měří se roztok S.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 25,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 25,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 10 mg dexamethasonpivalatu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 100,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku a 5,0 ml zkoušeného roztoku se smíchá a zředí mobilní fází na 50,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 2,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 100,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,25 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (5 μm),
- mobilní fáze, která je směsí objemových dílů tetrahydrofuranu R, acetonitrilu R, vody R a methanolu R (5 + 30 + 30 + 35), s průtokovou rychlostí 0,6 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 254 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výška hlavního píku byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a). Při zaznamenání chromatogramů za předepsaných podmínek je relativní retenční čas dexamethasonpivalatu vzhledem k flumetasonpivalatu asi 1,1. Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) je rozlišení mezi píky dexamethasonpivalatu a flumetasonpivalatu nejméně 2,8. Je-li třeba, upraví se koncentrace tetrahydrofuranu v mobilní fázi.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 1,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než 0,75násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (1,5 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (2 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,025násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 1,0 %; 0,500 g se suší v sušárně 4 h při 100 °C až 105 °C.
Stanovení obsahu
50,0 mg se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 100,0 ml. 2,0 ml tohoto roztoku se zředí lihem 96% R na 100,0 ml. Měří se absorbance (2.2.25) v maximu při 239 nm.
Obsah C27H36F2O6 se vypočítá za použití specifické absorbance, která má hodnotu 336.
Uchovávání
Chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty

A. R1= H, R2= F: 6α,9-difluor-11β,17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (flumetason),
B. R1 = CO-CH3, R2 = F: 6α,9-difluor-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-ylacetat2) (flumetasonacetat)3),
C. R1 = CO-C(CH3)3, R2= H: 9-fluor-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl-2,2-dimethylpropanoat4) (dexametasonpivalat)5),
D. R1 = CO-C(CH3)3, R2 = Cl: 6α-chlor-9-fluor-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl-2,2-dimethylpropanoat6) (chlordexametasonpivalat7)).
“