89. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, se za článek Formaldehydi solutio 35% doplňuje článek Foscarnetum natricum hexahydricum, který zní:
„
Foscarnetum natricum hexahydricum
Hexahydrát sodné soli foskarnetu

CNa3O5P.6H2O

Mr 300,04

CAS 34156-56-4

Je to hexahydrát trinatrium-fosfonatoformiatu¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 98,5 % až 101,0 % sloučeniny CNa₃O₅P.
Vlastnosti
Bílý krystalický prášek. Je dobře rozpustný ve vodě, prakticky nerozpustný v lihu 96%.
Zkoušky totožnosti
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) zkoušené látky odpovídá spektru hexahydrátu sodné soli foskarnetu CRL.
B. Vyhovuje zkoušce (a) na sodík: (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 0,5 g se rozpustí ve vodě prosté oxidu uhličitého R a zředí se jí na 25 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze I(2.2.1) a je bezbarvý (2.2.2, Metoda II).
Hodnota pH (2.2.3). 9,0 až 11,0; měří se roztok S.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 25 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 1,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 50,0 ml. 1,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 5,0 mg foskarnetu nečistoty B CRL se rozpustí v mobilní fázi, přidají se 2,0 ml zkoušeného roztoku a zředí se mobilní fází na 50,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,10 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným pro chromatografii R (3 μm),
- mobilní fáze, která se připraví takto: 3,22 g síranu sodného dekahydrátu R se rozpustí ve vodě R, přidají se 3 ml kyseliny octové ledové R, 6 ml roztoku difosforečnanu sodného R (44,61 g/l) a zředí se vodou R na 1000 ml (roztok A); 3,22 g síranu sodného dekahydrátu R se rozpustí ve vodě R, přidá se 6,8 g octanu sodného R a 6 ml roztoku difosforečnanu sodného R (44,61 g/l) a zředí se vodou R na 1000 ml (roztok B). Smíchá se asi 700 ml roztoku A a asi 300 ml roztoku B tak, aby získaný roztok měl hodnotu pH 4,4. K 1000 ml tohoto roztoku se přidá 0,25 g tetrahexylamoniumhydrogensulfatu R a 100 ml methanolu R. Průtoková rychlost je 1,0 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 230 nm.
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (b). Chromatogram se zaznamenává po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času foskarnetu. Zkoušku lze hodnotit, pokud rozlišení mezi pikem foskarnetu a pikem foskarnetu nečistoty B je nejméně 7.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (a). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,2 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než dvojnásobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a) (0,4 %). Nepřihlíží se k pikům s relativním retenčním časem menším než 0,6 a k píkům s plochou menší než 0,2násobek plochy píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (a).
Nečistota D. Provede se plynová chromatografie (2.2.28).
Zkoušený roztok. 0,25 g se rozpustí v 9,0 ml kyseliny octové 0,1 mol/l RS za použití magnetického míchadla. Přidá se 1,0 ml ethanolu R a zamíchá se.
Porovnávací roztok. 25 mg triethylfosfonoformiatu R se rozpustí v ethanolu R a zředí se jím na 100 ml. 1 ml tohoto roztoku se zředí ethanolem R na 10 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- křemenné kapilární kolony délky 25 m a vnitřního průměru 0,31 mm s vnitřní stěnou pokrytou 0,5 μm filmem poly(difenyl)(dimethyl)(divinyl)siloxanu R,
- helia pro chromatografii R jako nosného plynu,
- plamenoionizačního detektoru,
- injektoru s děličem 1 : 20.
Teplota kolony vzrůstá ze 100 °C na 180 °C rychlostí 10 °C/min, teplota vstřikovacího prostoru se udržuje na 200 °C a teplota detektoru na 250 °C. Nastříkne se po 3 μl každého roztoku.
Na chromatogramu zkoušeného roztoku není plocha píku nečistoty D větší než plocha odpovídajícího píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (0,1 %).
Fosforečnany a fosforitany. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 60,0 mg se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 25,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 28 mg dihydrogenfosforečnanu sodného monohydrátu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml.
Porovnávací roztok (h). 43 mg hydrogenfosforitanu sodného pentahydrátu R se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 100 ml.
Porovnávací roztok (c). 1,0 ml porovnávacího roztoku (a) a 1,0 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí vodou R na 25 ml.
Porovnávací roztok (d). 3 ml porovnávacího roztoku (a) a 3 ml porovnávacího roztoku (b) se zředí vodou R na 25 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,05 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné anexem R,
- mobilní fáze, která se připraví takto: 0,102 g hydrogenftalanu draselného R se rozpustí ve vodě R, přidá se 2,5 ml kyseliny dusičné 1 mol/l RS a zředí se vodou R na 1000 ml. Průtoková rychlost je 1,4 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 290 nm (nepřímá detekce).
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (d). Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky fosforečnanu (první pík) a fosforitanu je nejméně 2,0; hlavní pík má poměr signálu k šumu nejméně 10.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (c). Na chromatogramu zkoušeného roztoku plochy píků fosforečnanu a fosforitanu nejsou větší než plochy odpovídajících píků na chromatogramu porovnávacího roztoku (c) (0,3 % fosforečnanu a 0,3 % fosforitanu).
Těžké kovy. 1,25 g se rozpustí ve 12,5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l RS. Zahřívá se 3 min na vodní lázni, nechá se ochladit na pokojovou teplotu a přenese se do kádinky, pH se upraví na hodnotu asi 3,5 amoniakem zředěným RS1 a zředí se vodou R na 25 ml (roztok A). K 12 ml roztoku A se přidá 2,0 ml tlumivého roztoku o pH 3,5. Směs se rychle přelije do zkumavky obsahující jednu kapku sulfidu sodného RS. Roztok není zbarven intenzivněji než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem nalitím směsi 5,0 ml základního roztoku olova (1 μg Pb/ml), 5,0 ml vody R, 2,0 ml roztoku A a 2,0 ml tlumivého roztoku o pH 3,5 do zkumavky obsahující jednu kapku sulfidu sodného RS (10 μg/g).
Ztráta sušením (2.2.32). 35,0 % až 37,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 150 °C.
Sterilita (2.6.1). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného sterilizačního postupu, vyhovuje zkoušce na sterilitu.
Bakteriální endotoxiny (2.6.14). Pokud je látka určena k výrobě parenterálních přípravků bez dalšího vhodného postupu odstraňujícího bakteriální endotoxiny, obsahuje nejvýše 83,3 m.j. endotoxinu na gram.
Stanovení obsahu
0,200 g se rozpustí v 50 ml vody R. Titruje se kyselinou sírovou 0,05 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20) do prvního inflexního bodu.
1 ml kyseliny sírové 0,05 mol/l VS odpovídá 19,20 mg CNa₃O₅P.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech, chráněn před světlem.
Nečistoty

A. dinatrium-(ethoxykarbonyl)fosfonat²),

B. dinatrium-(ethoxyoxidofosforyl)formiat³),

C. natrium-ethyl-(ethoxykarbonyl)fosfonat⁴),

D. ethyl-(diethoxyfosforyl)formiat⁵).
“