99. V příloze části 6 Speciální část, kapitola 6.1 Léčivé a pomocné látky, články Hydroxyzini dihydrochloridum a Hyetellosum znějí:
„
† Hydroxyzini dihydrochloridum
Hydroxyziniumdichlorid
Synonymum. Hydroxyzini hydrochloridum
a enantiomer

C21H29Cl3N2O2

Mr 447,83

CAS 2192-20-3

Je to (RS)-1-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1,4-diiumdichlorid¹). Počítáno na vysušenou látku, obsahuje 99,0 % až 101,0 % sloučeniny C₂₁H₂₉Cl₃N₂O₂.
Vlastnosti
Bílý nebo téměř bílý krystalický hygroskopický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a v lihu 96%, těžce rozpustný v acetonu.
Taje při asi 200 °C, za rozkladu.
Zkoušky totožnosti
Základní sestava zkoušek: A a D.
Alternativní sestava zkoušek: B, C a D, viz Obecné zásady (1.2).
A. Infračervené absorpční spektrum (2.2.24) tablety zkoušené látky odpovídá spektru tablety hydroxyziniumdichloridu CRL.
B. Provede se tenkovrstvá chromatografie (2.2.27) za použití desky s vrstvou silikagelu G pro TLC R.
Zkoušený roztok. 0,50 g se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.
Porovnávací roztok (a). 0,50 g hydroxyziniumdichloridu CRL se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml.
Porovnávací roztok (b). 0,50 g mekloziniumchloridu R se rozpustí ve směsi stejných objemových dílů methanolu R a dichlormethanu R a zředí se stejnou směsí na 10 ml. 1 ml tohoto roztoku se smíchá s 1 ml porovnávacího roztoku (a).
Na vrstvu se nanese odděleně po 2 μl každého roztoku a vyvíjí se směsí objemových dílů amoniaku 26% R, lihu 96% R a toluenu R (1 + 24 + 75) po dráze 15 cm. Vrstva se usuší na vzduchu a postříká se jodobismutitanem draselným RS2. Hlavní skvrna na chromatogramu zkoušeného roztoku se shoduje polohou, velikostí a zbarvením s hlavní skvrnou na chromatogramu porovnávacího roztoku (a). Zkoušku lze hodnotit, jestliže na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) jsou dvě zřetelně oddělené hlavní skvrny.
C. 0,1 g se rozpustí v lihu 96% R a zředí se jím na 15 ml. Přidá se 15 ml nasyceného roztoku trinitrofenolu R v lihu 96% R a nechá se 15 min stát. Vzniklá sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje z lihu 96% R. Pro začátek krystalizace je nezbytné třít stěny zkumavky skleněnou tyčinkou. Krystaly tají (2.2.14) při 189 °C až 192 °C.
D. Vyhovuje zkoušce (a) na chloridy (2.3.1).
Zkoušky na čistotu
Roztok S. 2,0 g se rozpustí ve vodě R a zředí se jí na 20,0 ml.
Vzhled roztoku. Roztok S je čirý (2.2.1) a není intenzivněji zbarven než porovnávací barevný roztok Ž₇ (2.2.2, Metoda II).
Optická otáčivost (2.2.7). -0,10° až +0,10°; měří se roztok S.
Příbuzné látky. Provede se kapalinová chromatografie (2.2.29).
Zkoušený roztok. 10,0 mg se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (a). 10,0 mg hydroxyziniumdichloridu CRL se rozpustí v mobilní fázi a zředí se jí na 10,0 ml.
Porovnávací roztok (b). 3,0 ml zkoušeného roztoku se zředí mobilní fází na 200,0 ml. 5,0 ml tohoto roztoku se zředí mobilní fází na 25,0 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- nerezové ocelové kolony délky 0,15 m a vnitřního průměru 4,6 mm naplněné silikagelem oktadecylsilanizovaným deaktivovaným pro chromatografii bazických látek R (3 μm),
- mobilní fáze, kterou je směs připravená následovně: 0,5 g methasulfonanu sodného R se rozpustí ve směsi objemových dílů triethylaminu R, acetonitrilu R a vody R (14 + 300 + 686); pH se upraví na hodnotu 2,7 za použití kyseliny sírové R. Průtoková rychlost je 1 ml/min,
- spektrofotometrického detektoru, 230 nm,
Nastříkne se 20 μl porovnávacího roztoku (a) a 20 μl porovnávacího roztoku (b). Nastaví se citlivost detektoru tak, aby výška hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) byla nejméně 50 % celé stupnice zapisovače.
Nad základní linií chromatogramu porovnávacího roztoku (a) se změří výška (A) píku ležícího těsně před hlavním pikem a výška (B) nejnižšího bodu křivky, oddělující tento pík od píku hydroxyzinu. Zkoušku lze hodnotit, jestliže hodnota A je desetkrát vyšší než B.
Nastříkne se 20 μl zkoušeného roztoku a 20 μl porovnávacího roztoku (b) a chromatogramy se zaznamenávají po dobu odpovídající 2,5násobku retenčního času hlavního píku. Na chromatogramu zkoušeného roztoku plocha žádného píku, kromě hlavního píku, není větší než třetina plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,1 %); součet ploch všech píků, kromě hlavního píku, není větší než plocha hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b) (0,3 %). Nepřihlíží se k pikům s plochou menší než 0,1násobek plochy hlavního píku na chromatogramu porovnávacího roztoku (b).
Těžké kovy (2.4.8). 12 ml roztoku S vyhovuje limitní zkoušce A na těžké kovy (10 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití základního roztoku olova (1 μg Pb/ml).
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 5,0 %; 1,000 g se suší v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 0,1 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Stanovení obsahu
0,200 g se rozpustí v 10 ml kyseliny octové bezvodé R, přidá se 40 ml acetanhydridu R a titruje se kyselinou chloristou 0,1 mol/l VS za potenciometrické indikace bodu ekvivalence (2.2.20).
1 ml kyseliny chloristé 0,1 mol/l VS odpovídá 22,39 mg C₂₁H₂₉Cl₃N₂O₂.
Uchovávání
Ve vzduchtěsných obalech, chráněn před světlem.
Separandum.
Nečistoty
a enantiomer
A. (RS)-1-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin,

B. 2-{2-[4-(difenylmethyl)piperazin-1-yl]ethoxy}ethanol²) (dekloxyzin).
Hyetellosum
Hyetelosa
Synonyma. Hydroxyethylcellulosum, hydroxyethylcelulosa
CAS 9004-62-0
Je to částečně O-(2-hydroxyethylovaná) celulosa¹).
Vlastnosti
Bílý nažloutle bílý nebo šedavě bílý prášek nebo granule. Je dobře rozpustná v horké vodě a ve studené vodě dává koloidní roztok. Je prakticky nerozpustná v acetonu, v lihu 96% a v toluenu.
Zkoušky totožnosti
A. 10 ml roztoku S, viz Zkoušky na čistotu, se zahřeje k varu; roztok zůstane čirý.
B. K 10 ml roztoku S se přidá 0,3 ml kyseliny octové zředěné RS a 2,5 ml roztoku taninu R (100 g/l); vznikne nažloutle bílá vločkovitá sraženina, která se rozpouští v amoniaku zředěném RS1.
C. 1 g se ve zkumavce asi 160 mm dlouhé pečlivě smíchá se 2 g jemně upráškovaného síranu manganatého R. Do horní části zkumavky 2 cm hluboko se vloží proužek filtračního papíru, který je napuštěn čerstvě připravenou směsí objemových dílů roztoku diethanolaminu R (200 g/l) a roztoku nitroprussidu sodného R (50 g/l) (1 + 11), jejíž pH bylo upraveno kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/l RS na hodnotu asi 9,8. Zkumavka se ponoří 8 cm hluboko do lázně se silikonovým olejem vyhřáté na 190 °C až 200 °C; proužek filtračního papíru se během 10 min zbarví modře. Současně se provede slepá zkouška.
D. 0,2 g se bez zahřátí úplně rozpustí v 15 ml roztoku kyseliny sírové R (700 g/l). Roztok se za promíchávání převede do 100 ml ledové vody R a zředí se jí na 250 ml. K 1 ml tohoto roztoku se ve zkumavce za opatrného promíchávání a chlazení ve vodě s ledem přidá po kapkách 8 ml kyseliny sírové R. Poté se roztok zahřívá přesně 3 min na vodní lázni a ihned se ochladí ve vodě s ledem. K ochlazené směsi se opatrně přidá 0,6 ml ninhydrinu RS2, dobře se promíchá a nechá se stát při 25 °C; ihned vznikne růžové zbarvení, které se během 100 min nezmění na fialové.
Zkoušky na čistotu
Roztok S. Množství odpovídající 1,0 g vysušené látky se za promíchávání disperguje v 50 ml vody prosté oxidu uhličitého R a po 10 min se zředí vodou prostou oxidu uhličitého R na 100 ml a míchá se do úplného rozpuštění.
Vzhled roztoku. Roztok S neopalizuje intenzivněji než porovnávací suspenze III (2.2.1) a není zbarven intenzivněji než porovnávací barevný roztok Ž₆ (2.2.2, Metoda II).
Hodnota pH (2.2.3). 5,5 až 8,5; měří se roztok S.
Zdánlivá viskozita. 75 % až 140 % hodnoty uvedené v označení na obalu. Množství odpovídající 2,00 g vysušené zkoušené látky se za promíchávání přenese do 50 ml vody R, zředí se jí na 100,0 g a míchá se do úplného rozpuštění. Stanoví se viskozita (2.2.10) pomocí rotačního viskozimetru při 25 °C a při:
- smykové rychlosti 100 s^-1 pro látku s předpokládanou viskozitou pod 100 mPa.s,
- smykové rychlosti 10 s^-1 pro látku s předpokládanou viskozitou 100 mPa.s až 20 000 mPa.s,
- smykové rychlosti 1 s^-1 pro látku s předpokládanou viskozitou nad 20 000 mPa.s.
Jestliže je použití smykové rychlosti 1 s^-1, 10 s^-1 nebo 100 s^-1 nevhodné, použije se smyková rychlost vyšší a smyková rychlost nižší a výsledku se dosáhne interpolací.
Chloridy (2.4.4). 1 ml roztoku S se zředí vodou R na 30 ml. 15 ml tohoto roztoku vyhovuje limitní zkoušce na chloridy (1,0 %).
Dusičnany. Jestliže hyetelosa má zdánlivou viskozitu 1000 mPa.s nebo nižší, vyhovuje zkoušce A.
A. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 19 ml vody R, 2 ml amoniaku 26% R, 0,5 ml roztoku síranu manganatého R (10 g/l) a 1 ml roztoku sulfanilamidu R (10 g/l). Přidá se 0,1 g granulovaného zinku R, nechá se 30 min stát ve vodě s ledem za občasného zamíchání a potom se zfiltruje přes filtr ze slinutého skla (40). 10 ml filtrátu ve zkumavce se okyselí 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové R, přidá se 0,5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (10 g/l) a nechá se 15 min stát; fialově červené zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 15 ml základního roztoku dusičnanů (10 μg NO₃/ml) a 5 ml vody R (3,0 %).
Jestliže hyetelosa má zdánlivou viskozitu větší než 1000 mPa.s, vyhovuje zkoušce B.
B. 5 ml roztoku S se zředí vodou R na 10 ml. K 1 ml tohoto roztoku se přidá 19 ml vody R, 2 ml amoniaku 26% R, 0,5 ml roztoku síranu manganatého R (10 g/l) a 1 ml roztoku sulfanilamidu R (10 g/l). Přidá se 0,1 g granulovaného zinku R, nechá se 30 min stát ve vodě s ledem za občasného zamíchání a potom se zfiltruje přes filtr ze slinutého skla (40). 10 ml filtrátu ve zkumavce se okyselí 2,5 ml kyseliny chlorovodíkové R, přidá se 0,5 ml roztoku naftylethylendiamoniumdichloridu R (10 g/l) a nechá se 15 min stát; fialově červené zbarvení roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku připraveného současně stejným způsobem za použití směsi 1 ml základního roztoku dusičnanů (10 μg NO₃/ml) a 19 ml vody R (0,2 %).
Těžké kovy (2.4.8). 1,0 g vyhovuje limitní zkoušce C na těžké kovy (20 μg/g). Porovnávací roztok se připraví za použití 2 ml základního roztoku olova (10 μg Pb/ml).
Glyoxal. K 1,0 g se ve zkumavce se zabroušenou zátkou přidá 10,0 ml ethanolu R. Zkumavka se uzavře, mechanicky se třepe 30 min a odstřeďuje se. Ke 2,0 ml supernatantní tekutiny se přidá 5,0 ml roztoku methylbenzothiazolinonhydrazonhydrochloridu R (4 g/l) v roztoku kyseliny octové ledové R 80% (V/V) ve vodě R a homogenizuje se třepáním. Po 2 h není roztok intenzivněji zbarven než porovnávací roztok připravený současně stejným způsobem za použití 2,0 ml základního roztoku glyoxalu (20 μg C₂H₂O₂/ml) místo 2,0 ml supernatantní tekutiny (200 μg/g).
Ethylenoxid. Nejvýše 1 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28).
Zkoušený vzorek. 1,00 g zkoušené látky (M_T) se přenese do 5ml lahvičky a přidá se 1 ml vody R. Bobtná ve vodě, ale nerozpouští se.
Porovnávací vzorek (a). 1,00 g (M_R) zkoušené látky se přenese do 5ml lahvičky a přidá se 0,2 ml (odpovídá 225 mg) ochlazeného ethylenoxidu RS a 0,8 ml vody R. Bobtná ve vodě, ale nerozpouští se.
Porovnávací vzorek (b). K 0,1 ml ethylenoxidu RS v 5ml lahvičce se přidá 0,1 ml čerstvě připraveného roztoku acetaldehydu R (10 mg/l).
Lahvičky se ihned uzavřou zátkou s butylkaučukovou membránou a zátka se upevní hliníkovým nebo polytetrafluorethylenovým uzávěrem.
Podmínky statického head-space nástřiku jsou následující:
- rovnovážná teplota: 70 °C,
- doba ohřevu: 45 min,
- teplota převodové kapiláry: 75 °C,
- nosný plyn: helium pro chromatografii R nebo dusík pro chromatografii R,
- doba tlakování: 30 s,
- nástřik: 1 ml.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kapilární skleněné nebo křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,32 mm s vnitřním povrchem potaženým 1,0 μm vrstvou polydimethylsiloxanu R,
- helia pro chromatografii R nebo dusíku pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové lineární rychlosti asi 20 cm/s a dělicím poměru 1 : 20,
- plamenoionizačního detektoru.
Teplota kolony se udržuje 5 min na 50 °C, pak se zvyšuje rychlostí 30 °C/min do 230 °C a 5 min se udržuje na 230 °C, přičemž teplota nástřikového prostoru se udržuje na 150° C a teplota detektoru na 250 °C.
Nastříkne se 1,0 ml plynné fáze porovnávacího vzorku (b) a nastaví se citlivost systému tak, aby výšky dvou hlavních píků na chromatogramu byly nejméně 15 % celé stupnice zapisovače. Zkoušku lze hodnotit, jestliže rozlišení mezi píky acetaldehydu a ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (b) je nejméně 3,5.
Nastříkne se odděleně po 1,0 ml plynné fáze zkoušeného vzorku a porovnávacího vzorku (a). Na chromatogramu zkoušeného vzorku plocha žádného píku odpovídajícího ethylenoxidu není větší než polovina plochy píku ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (a).
Obsah ethylenoxidu v μg/g se vypočítá podle vztahu:
$\frac{A_r.M_{EO}.C}{\mathrm{0,25}.A_R.M_T.A_T.M_R},$
$kdeC=\frac{C_{EO}}{M_{EO}.10},$
v němž značí:
A_T - plochu píku ethylenoxidu na chromatogramu zkoušeného vzorku,
A_R - plochu píku ethylenoxidu na chromatogramu porovnávacího vzorku (a),
M_EO - hmotnost absorbovaného ethylenoxidu (použitého pro přípravu etylenoxidu RS) v gramech,
M_T - hmotnost zkoušené látky ve zkoušeném vzorku v gramech,
M_R - hmotnost zkoušené látky v porovnávacím vzorku (a) v gramech,
C - korekční faktor, viz vzorec,
C_EO - obsah ethylenoxidu v mg/ml stanovený titračně.
2-Chlorethanol. Nejvýše 10 μg/g; stanoví se head-space plynovou chromatografií (2.2.28).
Zkoušený vzorek. K 50 mg zkoušené látky (M_T) se do 20ml lahvičky přidají 2 μl 2-propanolu R.
Porovnávací vzorek. K 50 mg (M_R) zkoušené látky se do 20ml lahvičky přidají 2 μl 2-chlorethanolu RS.
Lahvičky se ihned uzavřou zátkou s butylkaučukovou membránou a zátka se upevní hliníkovým nebo polytetrafluorethylenovým uzávěrem.
Podmínky head-space nástřiku jsou obvykle následující:
Baňka se propláchne heliem při průtokové rychlosti 20 ml/min. Lahvičky se zahřívají 40 min při 110 °C. Doba trvání nástřiku je 5 min. Plynové extrakty se převedou do odlučovače tvořeného z trubičky 13,6 cm dlouhé a vnitřního průměru 4 mm naplněné ethylvinylbenzen-divinylbenzen kopolymerem R (150 μm) udržovaného při 50 °C.
Odlučovač se rychle zahřeje na 210 °C a promývá se heliem s průtokovou rychlostí 5 ml/min a tlakuje se plynem analytická kolona.
Chromatografický postup se obvykle provádí za použití:
- kapilární křemenné kolony délky 30 m a vnitřního průměru 0,53 mm s vnitřním povrchem potaženým 1,0 um vrstvou makrogolu 20 000 R pro chromatografii,
- helia pro chromatografii R jako nosného plynu při průtokové lineární rychlosti asi 60 cm/s,
- plamenoionizačního detektoru.
Teplota kolony se udržuje 6 min na 60 °C, pak se zvyšuje rychlostí 5 °C/min do 110 °C, potom se zvyšuje rychlostí 8 °C/min do 230 °C a 5 min se udržuje na 230 °C, přičemž teplota nástřikového prostoru se udržuje na 150 °C a teplota detektoru na 260 °C.
Zaznamenají se chromatogramy zkoušeného vzorku a porovnávacího vzorku.
Obsah 2-chlorethanolu v μg/g se vypočítá podle vztahu:
$\frac{A_T.C}{A_R.M_T-A_T.M_R},$
v němž značí:
A_T - plochu píku 2-chlorethanolu na chromatogramu zkoušeného vzorku,
A_R - plochu píku 2-chlorethanolu na chromatogramu porovnávacího vzorku,
M_T - hmotnost zkoušené látky ve zkoušeném vzorku v gramech,
M_R - hmotnost zkoušené látky v porovnávacím vzorku v gramech,
C - obsah 2-chlorethanolu v mikrogramech ve 2,0 μl 2-chlorethanolu RS.
Ztráta sušením (2.2.32). Nejvýše 10,0 %; 1,000 g se suší 3 h v sušárně při 100 °C až 105 °C.
Síranový popel (2.4.14). Nejvýše 4,0 %; stanoví se s 1,00 g zkoušené látky.
Uchovávání
V dobře uzavřených obalech.
Označování
V označení na obalu se uvede zjevná viskozita 2% roztoku v milipascalsekundách.
“