ČÁST II
SPECIFICKÉ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKY
Některé přípravky vykazují natolik specifické vlastnosti, že je třeba veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy přizpůsobit. V těchto zvláštních situacích musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.

1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ
Pro přípravky, jejichž léčivá látka či léčivé látky mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona se použijí tato zvláštní pravidla. Žadatel předloží moduly 1, 2 a 3 popsané v části I této přílohy. V modulech 4 a 5 se doloží neklinické a klinické vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií. Dobře zavedené léčebné použití se doloží následujícími specifickými pravidly:

a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou:
– doba, po kterou je látka používána,
– kvantitativní aspekty používání látky,
– stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a
– soulad vědeckých hodnocení.
Pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití různých látek mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití složky přípravku nesmí být kratší než 10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako přípravku ve Společenství;

b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, přičemž se přihlédne ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou sloužit „bibliografické odkazy“ na jiné zdroje důkazů (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie atd.) a nikoliv jen údaje ze zkoušek a hodnocení, pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno použití těchto zdrojů informací;

c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím informacím a musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti, přestože některé studie chybí;

d) v neklinickém a klinickém přehledu musí být vysvětlena relevance všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Musí být rozhodnuto, zda může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace i přes existující rozdíly;

e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.

2. V ZÁSADĚ PODOBNÉ PŘÍPRAVKY

a) Žádosti založené na § 24 odst. 6 písm. a) zákona musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy za předpokladu, že žadatel obdržel souhlas k odkazu na obsah modulů 4 a 5 od držitele původní registrace.

b) Žádosti založené na § 24 odst. 6 písm. c) zákona (tzv. generika) musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji prokazujícími biologickou dostupnost a bioekvivalenci s původním přípravkem za předpokladu, že původní přípravek není biologickým léčivým přípravkem (bod 4).
U těchto přípravků jsou neklinické a klinické přehledy a souhrny zejména zaměřeny na tyto prvky:
– opodstatnění zásadní podobnosti,
– souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých látek, stejně jako konečného přípravku (a případně příslušných rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo pro přípravek určený na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,
– hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč nebyly studie provedeny s ohledem na pokyn „Hodnocení biologické dostupnosti a bioekvivalence“,
– aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a předložené žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články publikované v časopisech s odborným posouzením,
– každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo odvoditelné z vlastností původního přípravku a/nebo jeho terapeutické skupiny, by mělo být probráno v neklinických a klinických přehledech a souhrnech a doloženo zveřejněnou literaturou a/nebo doplňujícími studiemi,
– případně by měl žadatel k prokázání zásadní podobnosti předložit doplňující údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů nebo derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti.

3. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE POŽADOVANÉ VE SPECIFICKÝCH SITUACÍCH
Pokud léčivá látka v zásadě podobného přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem, musí být doloženo, že u složky nedochází k takové změně farmakokinetiky, farmakodynamiky a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud ke změně profilu bezpečnost/účinnost dochází, považuje se toto spojení za novou léčivou látku.
Pokud je v zásadě podobný přípravek určen pro odlišné léčebné použití než původní registrovaný přípravek nebo je předložen v odlišné lékové formě nebo má být podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s odlišným dávkováním, musí být předloženy výsledky odpovídajících toxikologických a farmakologických zkoušek a/nebo klinických hodnocení.

4. PODOBNÉ BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Pokud údaje požadované podle ustanovení § 24 odst. 6 písm. c) zákona neumožňují důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků, musí být předloženy doplňující údaje, zejména toxikologický a klinický profil.
Pokud žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci biologický léčivý přípravek, jak je definovaný v části I bodě 3.2 této přílohy, s odkazem na původní přípravek registrovaný ve Společenství, použije se tento postup:
– údaje, které mají být předloženy nesmí být omezeny na moduly 1, 2 a 3 (farmaceutické, chemické a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti.
Druh a množství doplňujících údajů (tj. toxikologických a dalších neklinických a vhodných klinických údajů) se stanoví případ od případu podle příslušných vědeckých pokynů,
– kvůli rozmanitosti biologických léčivých přípravků musí být ústavem definována potřeba určitých studií, které jsou předpokládány v modulech 4 a 5, s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem každého jednotlivého přípravku.
Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu zveřejněného agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických léčivých přípravků. V případě, že původní registrovaný přípravek má více než jednu indikaci, musí být účinnost a bezpečnost přípravku, deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána odděleně pro každou deklarovanou indikaci.

5. PŘÍPRAVKY S FIXNÍ KOMBINACÍ
Žádosti založené na § 24 odst. 8 zákona se týkají nových přípravků, které sestávají alespoň ze dvou léčivých látek, jež nebyly dříve registrovány jako přípravek s fixní kombinací.
Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5) pro přípravek s fixní kombinací. V případě potřeby se předloží informace o místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k cizím agens.

6. DOKUMENTACE PŘEDKLÁDANÁ S ŽÁDOSTMI ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
Pokud v souladu s ustanovením § 26 odst. 6 písmeno a) zákona žadatel prokáže, že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek použití, protože
– indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují tak zřídka, že nelze od žadatele oprávněně očekávat, že poskytne úplný důkaz, nebo
– za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace poskytnuty, nebo
– shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecně přijatými zásadami lékařské etiky,
může být registrace udělena s určitými specifickými podmínkami.
Tyto podmínky mohou zahrnovat následující:
– žadatel ukončí ve lhůtě určené ústavem vymezený program studií, jehož výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,
– daný přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v určitých případech podáván jen za přísného lékařského dozoru, případně v nemocnici, a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou,
– příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní praktického lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný přípravek jsou zatím v určitých vymezených ohledech nedostatečné.

7. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI
Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumí žádosti o registraci předkládané s dokumentací, jejíž modul 4 a/nebo 5 sestává z kombinace zpráv o omezených neklinických a/nebo klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů. Všechny ostatní moduly jsou v souladu se strukturou popsanou v části I této přílohy. Vhodnost formátu dokumentace posoudí v jednotlivých případech ústav.