ČÁST 2: FARMACEUTICKÉ (FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ, BIOLOGICKÉ NEBO MIKROBIOLOGICKÉ INFORMACE (JAKOST)
Obecné zásady a požadavky
Údaje a dokumenty, které musí být přiloženy k žádostem o registraci podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 1 se předkládají v souladu s následujícími požadavky.
Farmaceutické (fyzikálně-chemické, biologické nebo mikrobiologické) údaje pro léčivou látku či léčivé látky a pro konečný veterinární přípravek obsahují informace o výrobním procesu, charakteristikách a vlastnostech, postupech a požadavcích kontroly jakosti, stabilitě, jakož i popis složení, vývoje a úpravy veterinárního přípravku.
Použijí se všechny články, včetně obecných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, lékopisu členského státu.
Všechny zkušební postupy musí splňovat kritéria pro analýzu a kontrolu jakosti výchozích surovin a konečného přípravku a měly by přihlížet k zavedeným pokynům a požadavkům. Předloží se výsledky validačních studií.
Všechny zkušební postupy musí být popsány dostatečně přesně a podrobně, aby je bylo možné opakovat při kontrolních zkouškách prováděných na žádost Veterinárního ústavu; jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity, musí být dostatečně podrobně popsány, popřípadě s přiloženým nákresem. Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopisu nebo lékopisu členského státu může být tento popis nahrazen přesným odkazem na příslušný lékopis.
Pokud je to vhodné, použijí se chemické a biologické referenční materiály Evropského lékopisu. Pokud jsou použity jiné referenční přípravky a standardy, musí být identifikovány a podrobně popsány.
Pokud je léčivá látka obsažena v humánním přípravku registrovaném v souladu s požadavky přílohy I směrnice 2001/83/ES v platném znění1), mohou chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace podle modulu 3 této směrnice v případě potřeby nahradit dokumentaci týkající se léčivé látky nebo konečného přípravku.
Chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace pro léčivou látku nebo konečný přípravek mohou být obsaženy v registrační dokumentaci ve formátu společného technického dokumentu pouze tehdy, jestliže tak Veterinární ústav stanoví v pokynu Veterinárního ústavu.
V případě, že je přípravek určen pro minoritní druh zvířete nebo pro minoritní indikaci, může být formát společného technického dokumentu využit bez předchozího souhlasu Veterinárního ústavu.
A. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH
1. Kvalitativní údaje
"Kvalitativními údaji" o všech složkách léčivého přípravku se rozumí označení nebo popis:
- léčivé látky či léčivých látek,
- pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně,
- složek vnější vrstvy veterinárních přípravků určených k požití nebo jinému podání zvířatům – tobolky, želatinové tobolky.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a popřípadě vnějším obalu, a popřípadě o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí kterých bude veterinární přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.
2. Obvyklá terminologie (názvosloví)
Obvyklou terminologií, která se má používat při popisu složek veterinárních přípravků, se bez dotčení ostatních ustanovení § 26 odst. 5 písm. b) zákona rozumí:
- v případě složek uvedených v Evropském lékopisu nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu jednoho z členských států, hlavní název příslušného článku s odkazem na daný lékopis,
- v případě ostatních složek mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací (WHO), který může být provázen jiným nechráněným názvem, nebo, pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké označení; složky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o tom, jak a z čeho se připravují, s případným doplněním jakýchkoli jiných důležitých podrobností,
- v případě barviv označení "E" kódem, který je jim přidělen podle jiného právního předpisu13a).
3. Kvantitativní údaje
3.1 Při uvádění kvantitativních údajů o všech léčivých látkách veterinárních přípravků je nezbytné v závislosti na příslušné lékové formě uvést pro každou léčivou látku hmotnost nebo počet jednotek biologické aktivity, a to buď v jednotce lékové formy, nebo v jednotce hmotnosti či objemu.
Jednotky biologické aktivity se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické aktivity. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické aktivity tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o aktivitě látek, vždy, když je to možné za použití jednotek Evropského lékopisu.
Je-li to možné, uvede se biologická aktivita na jednotku hmotnosti nebo objemu. Tyto informace se doplní:
- v případě jednodávkových přípravků hmotností nebo jednotkami biologické aktivity každé léčivé látky v jednom vnitřním obalu s přihlédnutím k využitelnému objemu přípravku, popřípadě po rekonstituci,
- v případě veterinárních přípravků podávaných po kapkách hmotností nebo jednotkami biologické aktivity každé léčivé látky obsažené v jedné kapce či v počtu kapek odpovídajícím 1 ml nebo 1 g přípravku,
- v případě sirupů, emulzí, granulovaných přípravků a jiných lékových forem podávaných v odměřeném množství hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky v odměřeném množství.
3.2 Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly.
3.3 U veterinárních přípravků obsahujících léčivou látku, která je v některém členském státu poprvé předmětem žádosti o registraci, se systematicky vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech veterinárních přípravků následně registrovaných v členských státech musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno stejným způsobem.
4. Farmaceutický vývoj
Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek, vnitřního obalu, možného dalšího obalu, popřípadě vnějšího obalu, zamýšlené funkce pomocných látek v konečném přípravku a způsobu výroby konečného přípravku. Toto vysvětlení se doloží vědeckými údaji o farmaceutickém vývoji. Uvede se nadsazení s jeho odůvodněním. Musí se prokázat, že mikrobiologické vlastnosti (mikrobiologická čistota a antimikrobní aktivita) a pokyny k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití veterinárního přípravku, jak je stanoveno v dokumentaci k žádosti o registraci.
B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle § 26 odst. 5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí popis obsahovat alespoň:
- uvedení jednotlivých stupňů výroby, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,
- v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,
- skutečné složení výrobní šarže s kvantitativními údaji o všech použitých látkách, množství pomocných látek však mohou být vyjádřena přibližně, pokud to vyžaduje léková forma; musí být zmíněny všechny látky, které mohou v průběhu výroby vymizet; jakékoliv nadsazení se musí uvést a odůvodnit,
- uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků pro kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu, a stanovených limitů, pokud z údajů v dokumentaci přiložené k žádosti vyplývá, že jsou takové zkoušky nezbytné pro kontrolu jakosti konečného přípravku,
- experimentální studie validující výrobní postup a v případě potřeby plán validace postupu pro výrobní šarže,
- pro sterilní přípravky, pokud se používají podmínky sterilizačního procesu neuvedené v lékopisu, podrobnosti o používaných procesech sterilizace nebo aseptických postupech.
C. KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN
1. Všeobecné požadavky
Výchozími surovinami se rozumějí všechny složky veterinárního přípravku a popřípadě jeho vnitřního obalu, včetně jeho uzavření, jak je uvedeno v oddíle A bodu 1 výše.
Registrační dokumentace obsahuje specifikace a informace o zkouškách, které mají být provedeny za účelem kontroly jakosti všech šarží výchozích surovin.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat zkouškám uvedeným v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopisu, musí být předložen důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost podle daného lékopisu.
Pokud byl pro výchozí surovinu, léčivou látku nebo pomocnou látku vydán Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče certifikát shody, představuje tento certifikát odkaz na příslušný článek Evropského lékopisu.
Pokud se odkazuje na certifikát shody, výrobce se žadateli písemně zaručí, že výrobní proces nebyl upraven od okamžiku udělení certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče.
Předloží se výsledky analýz šarží pro výchozí suroviny za účelem prokázání shody se stanovenou specifikací.
1.1 Léčivé látky
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojeného do výroby a zkoušení léčivé látky.
U dobře definované léčivé látky může výrobce léčivé látky nebo žadatel využít možnosti, aby výrobce léčivé látky poskytl přímo Veterinárnímu ústavu ve formě samostatného dokumentu nazvaného Základní dokument o léčivé látce (Active Substance Master File) následující informace:
a) podrobný popis výrobního postupu,
b) popis kontroly jakosti během výroby,
c) popis procesní validace.
V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které jsou pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za veterinární přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí shodu mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se předloží Veterinárnímu ústavu. Tyto dokumenty a údaje se rovněž poskytnou žadateli, pokud se týkají části základního dokumentu o léčivé látce týkající se žadatele.
Pokud není k dispozici certifikát shody pro léčivou látku, předloží se dále údaje o způsobu výroby, kontrole jakosti a nečistotách, jakož i důkaz o molekulové struktuře.
1. Informace o výrobním postupu zahrnují popis výrobního postupu léčivé látky, který představuje závazek žadatele k výrobě léčivé látky. Uvede se výčet všech surovin potřebných k výrobě léčivé látky či léčivých látek s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daná surovina použije. Poskytnou se informace o jakosti a kontrole těchto surovin. Doloží se, že suroviny splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.
2. Informace o kontrole jakosti musí obsahovat informace o zkouškách (včetně kritérií přijatelnosti) prováděných při každém kritickém kroku, informace o jakosti a kontrole meziproduktů a procesní validaci nebo popřípadě hodnotících studiích. V případě potřeby musí rovněž obsahovat validační údaje pro analytické metody použité v souvislosti s léčivou látkou.
3. V informacích o nečistotách se uvedou očekávané nečistoty společně s obsahem a charakteristikou pozorovaných nečistot. Pokud je to důležité, uvedou se rovněž informace o bezpečnosti těchto nečistot.
4. U biotechnologických veterinárních přípravků musí doklad molekulové struktury obsahovat schematickou sekvenci aminokyselin a relativní molekulovou hmotnost.
1.1.1 Léčivé látky uvedené v lékopisu
Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na všechny léčivé látky, které jsou v něm uvedeny.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států, považují se ustanovení § 26 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě se popis analytických metod a postupů nahradí v každém příslušném oddílu odpovídajícím odkazem na daný lékopis.
V případech, kdy je specifikace uvedená v článku Evropského lékopisu nebo v lékopisu členského státu nedostatečná pro zajištění jakosti látky, mohou příslušné orgány požadovat od žadatele vhodnější specifikace, včetně limitů pro konkrétní nečistoty s validovanými zkušebními postupy.
Příslušné orgány informují orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.
V případech, kdy není léčivá látka popsána v článku Evropského lékopisu, a pokud je tato léčivá látka popsána v lékopisu členského státu, může se použít takový článek.
V případech, kdy léčivá látka není popsána ani v Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s článkem uvedeným v lékopisu třetí země, pokud je prokázána jeho vhodnost; v takových případech předloží žadatel kopii článku, popřípadě společně s překladem. Uvedeny musí být údaje prokazující schopnost článku odpovídajícím způsobem kontrolovat jakost léčivé látky.
1.1.2 Léčivé látky neuvedené v lékopisu
Složky, které nejsou uvedeny v žádném lékopisu, se popisují formou článku s těmito body:
Tyto údaje doloží, že navrhovaný soubor zkušebních postupů je dostatečný pro kontrolu jakosti léčivé látky ze stanoveného zdroje.
a) název složky splňující požadavky oddílu A bodu 2 musí být doplněn všemi obchodními nebo vědeckými synonymy;
b) definice látky uvedená formou podobnou té, která je používána v Evropském lékopisu, musí být provázena všemi nezbytnými vysvětlujícími důkazy, zejména týkajícími se molekulové struktury. Pokud mohou být látky popsány pouze způsobem jejich výroby, měl by být popis dostatečně podrobný, aby charakterizoval látku, která je stálá jak svým složením, tak svými účinky;
c) metody identifikace mohou být popsány formou úplných postupů tak, jak jsou používány pro výrobu látky a formou zkoušek, které by měly být prováděny rutinně;
d) zkoušky na čistotu se popisují ve vztahu ke každé jednotlivé očekávané nečistotě, zejména k těm, které mohou mít škodlivý účinek, a popřípadě k těm, které s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu léčivého přípravku nebo zkreslit analytické výsledky;
e) zkoušky a limity ke kontrole parametrů důležitých pro konečný přípravek, popisuje se například velikost částic a sterilita, a příslušné metody musí být popsány a popřípadě validovány;
f) pokud se jedná o komplexní látky rostlinného nebo živočišného původu je nutné rozlišovat, kdy mnohonásobné farmakologické účinky činí chemickou, fyzikální nebo biologickou kontrolu hlavních složek nezbytnou, a případ látek obsahujících jednu či více skupin složek s podobnou aktivitou, pro něž může být dovolena metoda stanovující celkový obsah.
1.1.3 Fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost
Následující informace o léčivých látkách, ať jsou, či nejsou uvedeny v lékopisu, se předkládají jako součást obecného popisu léčivých látek, pokud na nich závisí biologická dostupnost veterinárního přípravku:
- krystalická forma a koeficienty rozpustnosti,
- velikost částic, popřípadě po upráškování,
- stupeň solvatace,
- rozdělovací koeficient olej/voda,
- hodnoty pK/pH.
První tři odrážky se nepoužijí pro látky užívané pouze v roztoku.
1.2 Pomocné látky
Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na všechny látky, které jsou v něm uvedeny.
Pomocné látky splňují požadavky příslušného článku Evropského lékopisu. Pokud takový článek neexistuje, je možné učinit odkaz na článek lékopisu členského státu. V případě, že takový článek neexistuje je možné učinit odkaz na článek lékopisu třetí země. V tomto případě je třeba doložit vhodnost takového článku. V případě potřeby musí být požadavky článku doplněny dalšími zkouškami ke kontrole parametrů, jako jsou například velikosti částic, sterility, zbytkových rozpouštědel. V případě, že neexistuje lékopisný článek navrhne se a odůvodní specifikace. Dodrží se požadavky na specifikace stanovené v oddíle 1.1.2 písm. a) až e) pro léčivou látku. Předloží se navrhované metody a doprovodné údaje o jejich validaci.
Barviva, která jsou přidávána do veterinárních přípravků, splňují vždy požadavky stanovené v Hlavě VIII, s výjimkou určitých veterinárních přípravků pro topické použití, např. insekticidní obojky a ušní známky, u nichž je použití jiných barviv odůvodněno.
Barviva musí splňovat kritéria pro čistotu stanovená v jiném právním předpisu13b).
U nových pomocných látek, tj. u pomocné látky či pomocných látek používaných ve veterinárním přípravku poprvé nebo novou cestou podání, se uvedou podrobné informace o výrobě, podrobná charakteristika a podrobné informace o kontrolách s křížovými odkazy na doplňující údaje o klinické i předklinické bezpečnosti.
1.3 Systémy uzavření vnitřního obalu
1.3.1 Léčivá látka
Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro léčivou látku. Úroveň požadovaných informací je určena podle fyzikálního stavu (kapalného, pevného) léčivé látky.
1.3.2 Konečný přípravek
Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro konečný přípravek. Úroveň požadovaných informací je určena podle cesty podání veterinárního přípravku a fyzikálního stavu (kapalného, pevného) lékové formy.
Obalové materiály splňují požadavky příslušného článku Evropského lékopisu. Pokud takový článek neexistuje, je možné uvést odkaz na článek lékopisu členského státu. V případě, že neexistuje ani takový článek je možné uvést odkaz na článek lékopisu třetí země. V tomto případě musí být doložena vhodnost takového článku.
Pokud neexistuje článek lékopisu, je třeba navrhnout a odůvodnit specifikaci pro obalový materiál.
Uvedou se vědecké údaje o volbě a vhodnosti obalového materiálu.
U nových obalových materiálů, které jsou v kontaktu s přípravkem, se uvedou informace o jejich složení, výrobě a bezpečnosti.
Uvedou se specifikace a v případě potřeby údaje o funkčnosti pro jakékoli zařízení pro dávkování nebo podávání veterinárního přípravku.
1.4 Látky biologického původu
Pokud se při výrobě veterinárních přípravků použijí suroviny jako např. mikroorganismy, tkáně rostlinného nebo živočišného původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve) lidského nebo zvířecího původu nebo biotechnologické buněčné konstrukty, musí být popsán a dokumentován původ a historie výchozích surovin.
Popis výchozí suroviny zahrnuje výrobní strategii, purifikační/inaktivační postupy s jejich validací a veškeré kontrolní postupy v průběhu výrobního procesu určené k zajištění jakosti, bezpečnosti a shody mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku.
Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.
Inokula, buněčné banky, séra a, je-li to možné, zdroje surovin, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.
Používá-li se výchozích surovin živočišného nebo lidského původu, uvede se popis opatření pro zajištění nepřítomnosti původců, které mohou být patogenní.
Pokud je přítomnost cizích původců, kteří mohou být patogenní, nevyhnutelná, lze příslušnou surovinu použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci, což musí být validováno.
Předloží se dokumentace dokládající, že inokula, buněčná inokula, šarže séra a další suroviny živočišného původu důležité pro přenos TSE jsou v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s odpovídajícím článkem Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského lékopisu.
D. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ VE STÁDIU MEZIPRODUKTŮ VÝROBNÍHO PROCESU
Registrační dokumentace obsahuje údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny při výrobě ve stádiu meziproduktu za účelem zajištění souladu technických charakteristik a výrobního procesu.
Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody veterinárního přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytický postup pro zkoušení konečného přípravku, který nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, které podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).
Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je látka v podstatě definována svým způsobem výroby.
Jestliže může být meziprodukt před dalším zpracováním nebo primární formulací skladován, musí být doba použitelnosti meziproduktu definována na základě údajů získaných ze studií stability.
E. ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže konečného přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství surovin a prošly stejnou řadou výrobních nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.
V žádosti o registraci se uvedou zkoušky, které jsou rutinně prováděny u každé šarže konečného přípravku. Musí být uvedena četnost zkoušek, které nejsou prováděny rutinně. Uvedou se limity pro propouštění.
Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku při propouštění. Údaje musí být předloženy v souladu s následujícími požadavky. Na všechny přípravky, které jsou v nich uvedené, se použijí ustanovení příslušných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu, nebo pokud tyto neexistují, lékopisu členského státu.
Pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než jsou uvedeny v příslušných článcích a obecných kapitolách Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu členského státu, musí být předložen důkaz, že by konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle daných článků, splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro příslušnou lékovou formu.
1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy zařazeny mezi zkoušky konečného přípravku. Tyto zkoušky se vždy, když je to možné, týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních nebo mikrobiologických zkoušek, organoleptických vlastností, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, index lomu. Pro každou z těchto vlastností musí žadatel určit standardy a přípustné limity pro každý jednotlivý případ.
Pokud nejsou uvedeny v Evropském lékopisu nebo v lékopisu členského státu musí být podmínky zkoušek, popřípadě používaná zařízení či přístroje a standardy vždy přesně popsány; totéž platí v případech, kdy nejsou metody předepsané těmito lékopisy použitelné.
Dále musí být pevné lékové formy pro perorální podání podrobeny in vitro studiím uvolňování a rychlosti disoluce léčivé látky nebo látek, pokud není odůvodněno jinak. Tyto studie musí být rovněž provedeny, pokud jde o podání jiným způsobem a pokud to Veterinární ústav posoudí jako nezbytné.
2. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či látek
Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek se provedou buď u reprezentativního vzorku výrobní šarže, nebo u určitého počtu jednotek lékové formy analyzovaných jednotlivě.
Pokud pro to není dostatečné odůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku přesahovat v okamžiku vyrobení ± 5 %.
Na základě zkoušek stability musí výrobce navrhnout a odůvodnit maximální přijatelné odchylky pro obsah léčivé látky v konečném přípravku do konce navržené doby použitelnosti.
V případech zvláště složitých směsí, pokud by stanovení obsahu léčivých látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve velmi nízkých množstvích, vyžadovalo složité, obtížně proveditelné zkoušení každé výrobní šarže, může být stanovení obsahu jedné nebo více léčivých látek v konečném přípravku vynecháno, a to za podmínky, že jsou taková stanovení prováděna při výrobě ve stádiu meziproduktů. Tento zjednodušený postup nesmí být rozšířen na charakterizaci daných látek a musí být doplněn metodou kvantitativního hodnocení umožňující Veterinárnímu ústavu ověřit shodu léčivého přípravku s jeho specifikací poté, co byl uveden na trh.
Biologické stanovení obsahu in vivo nebo in vitro je povinné, pokud fyzikálně-chemické metody nemohou poskytnout dostatečné informace o jakosti přípravku. Takové stanovení obsahu zahrnuje pokud možno referenční materiály a statistickou analýzu umožňující výpočet mezí spolehlivosti. Pokud tyto zkoušky nemohou být provedeny s konečným přípravkem, mohou být provedeny při výrobě ve stadiu meziproduktů, a to co nejpozději ve výrobním procesu.
Pokud během výroby konečného přípravku dochází k rozkladu, musí být uvedeno maximální přípustné množství jednotlivých a celkových rozkladných produktů bezprostředně po výrobě.
Pokud údaje uvedené v oddíle B ukazují, že při výrobě léčivého přípravku je použito významného nadsazení léčivé látky, nebo pokud údaje o stabilitě ukazují, že obsah léčivé látky klesá během skladování, musí popis kontrolních zkoušek konečného přípravku popřípadě obsahovat chemické a v případě potřeby toxikologicko-farmakologické zhodnocení změn, kterými tato látka prochází, a popřípadě charakterizaci nebo stanovení obsahu rozkladných produktů.
3. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Identifikace a určení horního a dolního limitu jsou povinné pro každou jednotlivou antimikrobiologickou konzervační látku a pro všechny pomocné látky, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost léčivé látky, ledaže je biologická dostupnost potvrzena jinými vhodnými zkouškami. Identifikace a určení horního limitu jsou povinné pro všechny antioxidanty a pro všechny pomocné látky, které mohou nepříznivě ovlivnit fyziologické funkce, přičemž pro antioxidanty se určí i dolní limit v době propouštění šarže.
4. Zkoušky bezpečnosti
Kromě toxikologicko-farmakologických zkoušek předložených s žádostí o registraci musí být údaje o zkouškách bezpečnosti, jako je sterilita a bakteriální endotoxiny, zahrnuty mezi analytické údaje, pokud se takové zkoušky musí provádět rutinně pro ověření jakosti přípravku.
F. ZKOUŠKY STABILITY
1. Léčivá látka či léčivé látky
Musí být přesně určena doba přezkoušení (reatestace) a podmínky uchovávání léčivé látky s výjimkou případu, kdy je léčivá látka předmětem článku Evropského lékopisu a výrobce konečného přípravku provádí kompletní zkoušky reatestace léčivé látky bezprostředně před jejím použitím ve výrobě konečného přípravku.
K odůvodnění doby reatestace a podmínek uchovávání se předloží údaje o stabilitě, typ provedených studií stability, použitých protokolů, analytických postupů a jejich validace společně s podrobnými výsledky a závazek ke sledování stability v poregistračním období se souhrnným stabilitním protokolem.
Pokud je však pro danou léčivou látku z navrženého zdroje k dispozici certifikát shody, který přesně stanoví dobu reatestace a podmínky uchovávání, údaje o stabilitě pro danou léčivou látku z tohoto zdroje se nepožadují.
2. Konečný přípravek
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byly stanoveny doba použitelnosti, doporučené podmínky uchovávání a specifikace na konci doby použitelnosti navržené žadatelem.
Uvede se typ provedených studií stability, použité protokoly, analytické postupy a jejich validace společně s podrobnými výsledky.
Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován nebo ředěn, předloží se podrobnosti o navrhované době použitelnosti a specifikace pro rekonstituovaný či ředěný přípravek podložené odpovídajícími údaji o stabilitě.
V případě vícedávkových obalů musí být tam, kde je to nezbytné, uvedeny údaje o stabilitě, které odůvodňují stanovení doby použitelnosti pro přípravek po jeho prvním otevření, a musí být definována specifikace přípravku v průběhu používání.
Pokud existuje možnost, že v konečném přípravku vznikají rozkladné produkty, žadatel je uvede a určí způsoby identifikace a zkušební postupy.
Závěry obsahují vždy výsledky analýz odůvodňující navrženou dobu použitelnosti a v případě potřeby dobu použitelnosti v průběhu používání za doporučených podmínek uchovávání a specifikace konečného přípravku na konci doby použitelnosti a v případě potřeby doby použitelnosti v průběhu používání konečného přípravku za těchto doporučených podmínek uchovávání.
Uvede se maximální přijatelné množství jednotlivých a celkových rozkladných produktů na konci doby použitelnosti.
Studie interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem se předloží, pokud lze riziko takové interakce považovat za možné, zvlášť pokud jde o injekční přípravky.
Závazek ke sledování stability v poregistračním období se předkládá spolu se souhrnným stabilitním protokolem.
G. DALŠÍ INFORMACE
Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se jakosti veterinárního přípravku, které nejsou zahrnuty v předcházejících oddílech.
V případě medikovaných premixů (přípravků určených pro začlenění do medikovaných krmiv) se předloží informace o přidávaných poměrech, pokynech pro zamíchání, homogenitě v krmivu, kompatibilitě a vhodnosti krmiv, stabilitě v krmivu a o navržené době použitelnosti v krmivu. Uvede se rovněž specifikace pro medikovaná krmiva, vyrobená s použitím těchto premixů v souladu s doporučenými pokyny pro použití.