Jestliže je v souhrnu údajů o přípravku obsaženo prohlášení o slučitelnosti s jinými imunologickými veterinárními přípravky, uvedou se údaje týkající se bezpečnosti takového spojení. Popsány musí být jakékoli známé interakce s veterinárními přípravky.
9. Interakce

Studie bezpečnosti se provádějí u cílových druhů zvířat. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému pro použití a šarže použitá ke zkoušení bezpečnosti se odebere z šarže nebo šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem popsaným v části 2 registrační dokumentace předložené s žádostí o registraci.
Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živý organismus, dávka, která má být použita v laboratorních zkouškách popsaných v oddílech B.1 a B.2, musí odpovídat množství přípravku obsahujícího maximální titr. Je-li to nezbytné, koncentrace antigenu může být upravena tak, aby byla získána požadovaná dávka. U inaktivovaných vakcín musí použitá dávka odpovídat množství doporučenému pro použití obsahujícímu maximální obsah antigenu, s výjimkou odůvodněných případů.
Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živé organismy, zejména takové, které mohou být rozšiřovány očkovanými zvířaty, hodnotí se možné riziko pro neočkovaná zvířata stejného nebo jiného druhu zvířat, která mohou být přípravku vystavena.
Dokumentace týkající se bezpečnosti se použije k hodnocení možných rizik, která mohou vznikat z vystavení člověka k působení veterinárnímu přípravku, například během podávání přípravku zvířeti.
A. ÚVOD A OBECNÉ POŽADAVKY
Zkoušky bezpečnosti musí ukázat možná rizika imunologického veterinárního přípravku, která se mohou vyskytnout za navržených podmínek použití u zvířat: tato rizika se vyhodnotí ve vztahu k možným přínosům přípravku.

B. LABORATORNÍ ZKOUŠKY

S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních studií doplní údaji ze studií prováděných v terénních podmínkách, pro tyto studie se použijí šarže vyrobené v souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti o registraci. Tyto studie prováděné v terénních podmínkách mohou zároveň zkoumat bezpečnost i účinnost.
C. STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH

8. Zkoušení reziduí
Navrhne se ochranná lhůta a její dostatečnost se diskutuje ve vztahu k veškerým provedeným zkouškám reziduí.
U imunologických veterinárních přípravků není za běžných okolností nutné provádět zkoušku reziduí. Pokud jsou však při výrobě imunologického veterinárního přípravku použity adjuvans nebo konzervační látky, v dokumentaci se předloží posouzení možnosti přetrvání reziduí v potravinách. Je-li to nezbytné předloží se údaje o šetření účinků takových reziduí.

ČÁST 3: ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI

Imunologický veterinární přípravek se podá v doporučené dávce a všemi doporučenými cestami podání zvířatům všech druhů a kategorií, pro které je určen, a to včetně nejmladších zvířat, kterým může být podáván. Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních reakcí. Tyto studie popřípadě zahrnou podrobné postmortální makroskopické a mikroskopické vyšetření místa injekce. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.
Zvířata se pozorují a vyšetřují až do doby, kdy už nelze očekávat výskyt reakcí, přičemž období pozorování a vyšetřování zvířat však musí vždy trvat nejméně 14 dnů po podání.
Tato studie může být součástí studie týkající se opakovaného podání dávky, která je požadována podle bodu 3, nebo od takové studie lze upustit, pokud výsledky studie týkající se podání zvýšené dávky požadované v bodě 2 neodhalily žádné příznaky celkové nebo místní reakce.
1. Bezpečnost podání jedné dávky

Vyšetří se šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných cílových zvířat na nevakcinovaná, a to s využitím doporučené cesty podání, která může s největší pravděpodobností působit šíření. Dále může být nezbytné vyšetřit šíření na necílové druhy zvířat, které by mohly být vysoce vnímavé k živému vakcinačnímu kmeni.
6.1 Šíření vakcinačního kmene

V případě potřeby zahrnují tyto studie podrobná postmortální makroskopická a mikroskopická vyšetření místa injekce, pokud toto nebylo provedeno v souladu s bodem 1.
2. Bezpečnost jednoho podání zvýšené dávky
Zkoušky týkající se podání zvýšené dávky se vyžadují pouze u živých imunologických veterinárních přípravků.
Zvýšená dávka imunologického veterinárního přípravku se podá všemi doporučenými cestami podání zvířatům nejcitlivějších kategorií cílových druhů, pokud neexistují důvody pro výběr nejcitlivějších cest z několika podobných cest podání. V případě imunologických veterinárních přípravků podávaných injekčně musí být dávky a cesta či cesty podání zvoleny s přihlédnutím k maximálnímu objemu, který může být podán na jakémkoli jednom místě injekce. Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních reakcí nejméně po dobu 14 dnů po podání. Zaznamenají se další kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.

Trus, moč, mléko, vejce, sekrety dutiny ústní a nosní a další sekrety se dle povahy přípravku zkouší na přítomnost organismu. Dále může být nutné předložení studií šíření vakcinačního kmene v těle, se zvláštní pozorností k predilekčním místům replikace organismu. V případě živých vakcín pro zoonózy ve smyslu jiného právního předpisu^13d) k použití u zvířat určených k produkci potravin musí tyto studie obzvláště brát zřetel na perzistenci organismu v místě injekce.
6.2 Šíření ve vakcinovaném zvířeti

3. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky
Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a místních reakcí nejméně po dobu 14 dnů po posledním podání. Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.
Jestliže se imunologické veterinární přípravky mají podávat více než jednou, jako součást základního vakcinačního schématu, požaduje se předložení studie opakovaného podání jedné dávky, která má odhalit jakékoliv nežádoucí účinky vyvolané takovým podáním. Tyto zkoušky se provádějí u nejcitlivějších kategorií cílových druhů zvířat, jako například u určitých plemen, či věkových skupin, a za použití všech doporučených cest podání.

Reverze k virulenci se vyšetřuje u matečného inokula. Pokud matečné inokulum není k dispozici v dostatečném množství, vyšetří se inokulum z nejnižší pasáže použité pro výrobu. Použití jiné pasáže musí být odůvodněno. Úvodní vakcinace se provede s použitím cesty podání, která může nejpravděpodobněji vést k reverzi k virulenci. Provedou se následné pasáže na pěti skupinách cílových druhů zvířat, pokud neexistují důvody pro provedení více pasáží nebo pokud organismus nezmizí ze zkoušených zvířat dříve. Pokud se organismus nereplikuje dostatečně, provede se tolik pasáží, kolik je možno provést u cílových druhů zvířat.
6.3 Reverze k virulenci oslabených vakcín

Tyto studie mohou tvořit část studií bezpečnosti popsaných v bodech 1, 2, 3 nebo ve studiích prováděných v terénních podmínkách stanovených v oddíle C.
4. Zkoušky reprodukčních ukazatelů
Předložení zkoušek reprodukčních ukazatelů může být nutné, pokud údaje naznačují, že výchozí surovina, ze které je přípravek odvozen, může být potenciálním rizikovým faktorem. Zkouší se reprodukční ukazatele samců a nebřezích a březích samic po podání doporučené dávky nejcitlivější cestou podání. Dále se zkouší škodlivé účinky na potomstvo, včetně teratogenních a abortivních účinků.

K co možná nejpřesnějšímu stanovení charakteristických biologických vlastností vakcinačního kmene (např. neurotropismus) může být potřebné provedení dalších zkoušek.
6.4 Biologické vlastnosti vakcinačního kmene

5. Zkoušky imunologických funkcí
Pokud by imunologický veterinární přípravek mohl nepříznivě ovlivňovat imunitní odpověď očkovaného zvířete nebo jeho potomstva, provedou se patřičné zkoušky imunologických funkcí.

Předloží se argumenty týkající se pravděpodobnosti rekombinace nebo předávání genomu s terénními nebo dalšími kmeny.
6.5 Rekombinace nebo předávání genomu kmenů

6. Zvláštní požadavky na živé vakcíny

7. Bezpečnost pro uživatele
Tento oddíl obsahuje údaje o účincích pozorovaných v předcházejících oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a rozsahem expozice člověka k danému přípravku za účelem formulování odpovídajících varování pro uživatele a dalších opatření v oblasti řízení rizik.

- možné vylučování přípravku a jeho léčivých látek do životního prostředí z ošetřovaných zvířat a přetrvávání v exkretech,
Takové hodnocení se za obvykle provádí ve dvou fázích. První fáze hodnocení musí být provedena vždy. Hodnocení se provede v souladu se pokyny Komise a agentury. Toto hodnocení stanoví možné vystavení životního prostředí přípravku a míru rizika spojeného s jakoukoli takovou expozicí s přihlédnutím zejména k následujícím bodům:
- cílový druh zvířat a předpokládané používání,
Pokud závěry první fáze poukazují na možné vystavení životního prostředí přípravku, přikročí žadatel k druhé fázi a zhodnotí možné riziko či rizika, která veterinární přípravek může představovat pro životní prostředí. Pokud je to nezbytné, provedou se další zkoušky vlivu přípravku (půda, voda, vzduch, vodní systémy, necílové organismy).
D. HODNOCENÍ RIZIK PRO ŽIVOTNÍ PROSTŘEDÍ
Účelem hodnocení rizik pro životní prostředí je zhodnotit možné škodlivé účinky, které může použití přípravku způsobit životnímu prostředí, a stanovit veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k omezení těchto rizik.
V případě živých vakcinačních kmenů, které mohou být původci zoonóz, se rovněž posoudí riziko pro člověka.
- způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do životního prostředí,
- odstraňování nepoužitelného přípravku nebo odpadů z tohoto přípravku.

V případě veterinárních přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů sestávajících musí být k žádosti přiloženy dokumenty požadované podle jiného právního předpisu⁹).
E. HODNOCENÍ POŽADOVANÉ PRO VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ GENETICKY MODIFIKOVANÉ ORGANISMY NEBO Z GENETICKY MODIFIKOVANÝCH ORGANISMŮ SESTÁVAJÍCÍ