3.2.1 Skleněné obaly pro farmaceutické použití
Jsou to skleněné výrobky určené pro přímý styk s léčivými přípravky.
Existuje několik typů skleněných obalů.
Ampule jsou obaly z tenkostěnného skla, které se po naplnění hermeticky uzavřou zatavením skla. Obsah lze vyjmout po porušení skla pouze jednorázově.
Láhve, lahvičky, stříkačky a karpule jsou silnostěnné obaly s uzávěry ze skla nebo jiných materiálů, například z plastických materiálů nebo elastomerů. Obsah lze odebírat jednorázově nebo opakovaně.
Obaly na lidskou krev a krevní složky jsou obaly válcového tvaru více nebo méně silnostěnné různého objemu z bezbarvého průhledného neutrálního skla.
Jakost skla
Bezbarvé sklo je sklo s vysokou propustností ve viditelné části spektra.
Barevné sklo je sklo získané přídavkem malých množství oxidů kovů volených podle požadované spektrální absorbance.
Neutrální sklo je borokřemičité sklo obsahující významná množství oxidu boritého, oxid hliníku nebo oxidy alkalických zemin. Vzhledem ke svému složení je neutrální sklo vysoce odolné proti teplotním změnám a vysoce odolné proti vodě.
Sodnovápenatokřemičité sklo je křemičité sklo obsahující oxidy alkalických kovů, hlavně oxid sodný, a oxidy alkalických zemin, hlavně oxid vápenatý. Vzhledem ke svému složení je sodnovápenatokřemičité sklo pouze středně odolné proti vodě.
Chemická stálost skleněných obalů pro farmaceutické použití se vyjadřuje odolností proti vodě, tj. odolností proti uvolňování rozpustných minerálních látek působením vody za předepsaných podmínek styku s vnitřním povrchem obalu nebo skleněnou drtí. Odolnost proti vodě se stanoví titrací uvolněných alkálií.
Skleněné obaly se dělí podle odolnosti proti vodě takto:
- Skleněné obaly I. třídy. Tyto obaly jsou vyrobeny z neutrálního skla a mají vysokou odolnost proti vodě danou chemickým složením skla.
- Skleněné obaly II. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatokřemičitého skla a jejich vysoká odolnost proti vodě je výsledkem vhodné úpravy vnitřního povrchu skla.
- Skleněné obaly III. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatokřemičitého skla a mají pouze střední odolnost proti vodě.
- Skleněné obaly IV. třídy. Tyto obaly jsou obvykle ze sodnovápenatokřemičitého skla a mají nízkou odolnost proti vodě.
Následující doporučení vytištěná kurzívou uvádějí typy skleněných obalů, které mohou být použity pro různé druhy léčivých přípravků. Za zajištění vhodného obalu pro léčivé přípravky je zodpovědný jejich výrobce.
Skleněné obaly I. třídy jsou obecně vhodné pro všechny přípravky, ať jsou nebo nejsou určeny pro parenterální použití a pro lidskou krev a krevní složky.
Skleněné obaly II. třídy jsou obecně vhodné pro kyselé a neutrální vodné přípravky k parenterálnímu použití.
Skleněné obaly III. třídy jsou vhodné pro nevodné přípravky k parenterálnímu použití, pro prášky pro parenterální použití a pro přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití.
Skleněné obaly IV. třídy jsou obecně vhodné pro tuhé přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití, a pro některé tekuté nebo polotuhé přípravky, které nejsou určeny k parenterálnímu použití.
Obecně mohou být pro určitý typ přípravku použity skleněné obaly s třídou odolnosti proti vodě vyšší, než je doporučeno.
Pro přípravky jiné než k parenterálnímu použití může být použito bezbarvé i barevné sklo. Přípravky k parenterálnímu použití se obvykle uchovávají v obalech z bezbarvého skla; pokud je známo, že přípravek je citlivý na světlo, může se použít barevné sklo. Doporučuje se, aby všechny skleněné obaly pro tekuté přípravky a pro prášky pro parenterální použití umožňovaly vizuální kontrolu obsahu.
Vnitřní povrch skleněných obalů může být speciálně upraven pro zlepšení odolnosti proti vodě, získání vodoodpudivosti apod. Vnější povrch může být také upraven, např. pro snížení tření a pro zvýšení odolnosti proti oděru. Při vnější úpravě nemá docházet ke znečištění vnitřního povrchu obalu.
S výjimkou skleněných obalů I. třídy nesmí být skleněné obaly pro léčivé přípravky používány opakovaně. Obaly pro lidskou krev a krevní složky nesmějí být použity opakovaně.
Skleněné obaly pro léčivé přípravky vyhovují příslušným zkouškám odolnosti proti vodě. Jestliže skleněné obaly mají části z jiných než skleněných materiálů, tyto zkoušky se týkají pouze skleněné části obalu.
Zkoušky
Pro stanovení jakosti skleněných obalů v souladu s určeným použitím se provede jedna nebo více následujících zkoušek.
Odolnost proti vodě
Zařízení a zkoumadla:
- hmoždíř s tloučkem, viz obrázek 3.2.1-1, a kladivo z kalené magnetické oceli,
- souprava tří sít se čtvercovými oky z nerezové oceli, upevněných v rámech ze stejného materiálu:
- stálý magnet,
- láhve a víčka z neutrálního skla, které již byly použity ke zkoušce, nebo láhve, které byly naplněny vodou R a zahřívány v autoklávu nejméně 1 h při 121 °C,
- fólie z inertního kovu (např. z hliníku),
- autokláv zajišťující udržení teploty (121 ± 1) °C vybavený teploměrem, tlakoměrem, odvzdušňovacím kohoutem, stojanem pro umístění vzorků a dostatečně velkým vnitřním prostorem, do něhož se umístí nad úrovní vody potřebný počet obalů k provedení zkoušky,
- horkovzdušná sušárna zajišťující udržení teploty (110 ± 5) °C,
- váhy s rozsahem do 500 g a přesností 0,005 g,
- voda prostá oxidu uhličitého R,
- červeň methylová RS,
- kyselina chlorovodíková 0,01 mol/l VS,
- aceton R,
- směs objemových dílů kyseliny fluorovodíkové R a kyseliny chlorovodíkové R (1 + 9).
Objem naplnění. Je to objem vody, kterou se plní obal pro provedení zkoušky. U lahviček a láhví je objemem naplnění 90 % objemu vody potřebné pro úplné naplnění obalu po okraj. U ampulí se rozumí objem do výšky ramene.
Obr. 3.2.1-1 Zařízení pro drcení skla
Rozměry v milimetrech
Arsen
Zkouška se provádí u skleněných obalů určených pro vodné parenterální přípravky.
Zařízení. Zařízení, viz obrázek 3.1.2-2, sestává z vyvíječe arsenovodíku (A) připojeného přes čistič plynu (C) k absorpční trubici. Části jsou spojeny standardním kuželovým nebo kloubovým zábrusem (B a D). Lze použít jakékoli jiné uspořádání využívající shodného principu.
Zkoušený roztok. Do vyvíjecí baňky (A) se převede 35 ml výluhu připraveného ze skleněného obalu pro vodné parenterální přípravky postupem podle zkoušky A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě. U menších obalů se použije 35 ml výluhu získaného spojením výluhů z více obalů.
Porovnávací roztok. 3,5 ml základního roztoku arsenu (1 jug As/ml) se zředí vodou A na 35 ml a převede se do vyvíjecí baňky (A).
Postup. Zkoušený výluh a porovnávací roztok se zpracovávají za stejných podmínek tak, že se ve vyvíjecích baňkách smíchají s 20 ml roztoku kyseliny sírové R (350 g/l), 2 ml jodidu draselného RS, 0,5 ml chloridu cínatého RS a 1 ml 2-propanolu R a směs se nechá 30 min stát. Do čističe plynu (C) se vloží dva smotky vaty s octanem olovnatým R tak, aby mezi nimi byla mezera 2 mm. Zábrusy (B a D) se potřou vhodným mazivem a spojí se čistící (C) a absorpční jednotka (E). Do absorpční trubice (E) se převedou 3,0 ml roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného R (5 g/l) v pyridinu bezvodém A. Do směsi ve vyvíjecí baňce (A) se přidají 3,0 g zinku R granolovaného (710) a baňka se ihned připojí k sestavené čisticí a absorpční jednotce. Vyvíjecí baňka (A) se ponoří do vodní lázně termostatované na (25 ± 3) C. Vyvíjí se vodík a současně se roztok zbarvuje. Baňkou se v intervalech asi 10 min mírně zakrouží; po 45 min se absorpční trubice odpojí od vyvíječe a čističe a roztok se převede do zkumavky pro porovnávací zkoušky (2.1.5). Červené zbarvení zkoušeného roztoku není intenzivnější než zbarvení porovnávacího roztoku. Vyhodnocení lze také provést spektrofotometrem nebo kolorimetrem za použití roztoku diethyldithiokarbaminanu stříbrného jako kontrolního roztoku při 535 nm až 540 nm v 1 cm vrstvě. Zkoušený roztok obsahuje nejvýše 0,1 µg As/g.
Obr. 3.2.1-2 Zařízení k určení arsenu
Světelná propustnost barevných skleněných obalů chránících před světlem
Příprava vzorku. Skleněný obal se rozbije nebo rozřeže okružní pilou se smáčeným karborundovým nebo diamantovým brusným kotoučem. Vyberou se části s reprezentativní tloušťkou stěny a oříznou se na vhodný rozměr pro uchycení ve spektrometru. Jestliže je vzorek příliš malý a nezakryje otvor v držáku vzorku a je kratší než štěrbina spektrometru, nezakrytá část se překryje neprůsvitným papírem nebo páskou. Před měřením se vzorek umyje, vysuší a otře optickým papírem. Vzorek se upevní v držáku pomocí vosku nebo jiným vhodným způsobem, přičemž je třeba se vyvarovat přítomnosti otisků prstů nebo jiného znečištění na zkoušeném vzorku.
Postup. Vzorek se umístí ve spektrometru tak, že jeho podélná osa je souběžná se štěrbinou spektrometru a paprsek spektrometru dopadá na povrch vzorku kolmo, aby se snížily světelné reflexní ztráty na minimum. Propustnost vzorku se měří proti vzduchu v oblasti 290 nm až 450 nm vcelku nebo v intervalech 20 nm.
Hodnocení. Světelná propustnost barevného skla obalů pro přípravky, které nejsou určeny pro parenterální použití, je nejvýše 10 % v oblasti 290 nm až 450 nm bez ohledu na třídu a objem skleněného obalu. Světelná propustnost barevného skla obalů pro parenterální přípravky nepřevyšuje limitní hodnoty uvedené v tabulce 3.2.1-4.
Tab. 3.2.1-4 Limitní hodnoty světelné propustnosti barevných skleněných obalů třídy I, II a III
| Jmenovitý objem v ml | Nejvyšší přípustná hodnota světelné propustnosti při 290 nm až 450 nm v % | |
|---|---|---|
| zatavené obaly | obaly s uzávěrem | |
| do 1 | 50 | 25 |
| nad 1 do 2 | 45 | 20 |
| nad 2 do 5 | 40 | 15 |
| nad 5 do 10 | 35 | 13 |
| nad 10 do 20 | 30 | 12 |
| nad 20 | 15 | 10 |
Obaly na krev a krevní složky
Odolnost proti náhlé změně teploty.
Obaly se nerozbijí, nepopraskají nebo nepuknou, jestliže jsou vystaveny následujícím podmínkám:
Odolnost proti odstřeďování.
Obal se úplně naplní vodou R až po nejvyšší vyznačený objem a vloží se do vhodné odstředivky. Odstředivka se vyváží a odstřeďuje se tak, aby se nejdéle do 1 min dosáhlo zrychlení 2000 g n. Obal odolá těmto podmínkám nejméně 30 min.
Označování
Obaly na krev a krevní složky se označují v souladu s příslušnými národními předpisy a mezinárodními dohodami.
a) prázdné obaly se umístí do autoklávu, teplota se během asi 30 min zvýší na 140 °C a při této teplotě se ponechají 30 min;
a) síto č. 710,
b) prázdné obaly se umístí do sušárny, teplota se během asi 30 min zvýší na 250 °C a při této teplotě se ponechají 1 h;
b) síto č. 425,
c) obaly se naplní do 70 % nejvyššího vyznačeného objemu roztokem chloridu sodného R (9 g/l) a postupně se na vzduchu ochladí na -20 °C a ponechají se při této teplotě 24 h. Po ohřátí na pokojovou teplotu vyhovují obaly zkoušce odolnosti při odstřeďování;
c) síto č. 250,
d) obaly se naplní vodou a podrobí se rychlému poklesu teploty střídavým ponořením do dvou vodních lázní s teplotami lišícími se nejméně o 40 °C.
A. Zkouška odolnosti vnitřního povrchu proti vodě.
Stanovení se provádí na nepoužitých obalech. Počet obalů pro zkoušku a objemy výluhu potřebného pro konečné stanovení jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-1.
Tab. 3.2.1-1 Počet obalů a objem výluhu
| Objem naplnění v ml | Počet obalů | Objem výluhu k titraci v ml |
|---|---|---|
| do 3 | nejméně 10 | 25,0 |
| nad 3 až 30 | nejméně 10 | 50,0 |
| nad 30 | nejméně 10 | 100,0 |
Postup. Těsně před zkouškou se vypláchnou všechny obaly pečlivě nejméně třikrát vodou R, nechají se odkapat a naplní se vodou R na objem naplnění. Lahvičky a láhve se přikryjí miskami z neutrálního skla nebo hliníkovou fólií předem opláchnutými vodou R. Ampule se zataví. Obaly se umístí do stojanu na vzorky a stojan se vloží do autoklávu obsahujícího takové množství vody R, aby zkoušené obaly byly nad hladinou. Autokláv se uzavře a provedou se tyto kroky:
- autokláv se vyhřeje na 100 C a otevřeným odvzdušňovacím kohoutem se 10 min nechá unikat pára,
- teplota se během 20 min zvýší ze 100 C na 121 C,
- teplota se udržuje 60 min na (121 ± 1) C,
- teplota se sníží během 40 min ze 121 C na 100 C při otevřeném odvzdušňovacím kohoutu, aby se nevytvořil podtlak.
Obaly se při dodržení obvyklé opatrnosti vyjmou z autoklávu a ochladí se pod tekoucí vodou. Titrace se provede nejpozději do 1 h po vyjmutí obalů z autoklávu. Výluhy z obalů se spojí, promíchají se a do kuželové baňky se přenese předepsaný objem tekutiny, viz tabulka 3.2.1-1. Do druhé kuželové baňky se přenese stejný objemem vody R (kontrolní roztok) a do obou baněk se na každých 25 ml tekutiny přidá 0,05 ml červeně methylové RS. Kontrolní roztok se titruje kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS a zkoušený výluh se titruje stejnou kyselinou do stejného zabarvení indikátoru jako kontrolní roztok. Spotřeba zjištěná při titraci kontrolního roztoku se odečte od spotřeby zjištěné při titraci zkoušeného výluhu a výsledná spotřeba se vyjádří v mililitrech kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 100 ml.
Hodnocení. Výsledky nejsou vyšší než hodnoty uvedené v tabulce 3.2.1-2.
Tab. 3.2.1-2 Limitní hodnoty zkoušky odolnosti vnitřního povrchu skleněných obalů proti vodě
| Objem naplnění v ml | Spotřeba kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 100 ml výluhu v ml | |
|---|---|---|
| skleněné obaly | ||
| třída I a II | třída III | |
| do 1 | 2,0 | 20,0 |
| nad 1 do 2 | 1,8 | 17,6 |
| nad 2 do 5 | 1,3 | 13,2 |
| nad 5 do 10 | 1,0 | 10,2 |
| nad 10 do 20 | 0,80 | 8,1 |
| nad 20 do 50 | 0,60 | 6,1 |
| nad 50 do 100 | 0,50 | 4,8 |
| nad 100 do 200 | 0,40 | 3,8 |
| nad 200 do 500 | 0,30 | 2,9 |
| více než 500 | 0,20 | 2,2 |
B. Zkouška odolností skleněné drtí proti vodě.
Postup. Zkoušené obaly se vypláchnou vodou R a vysuší se v horkovzdušné sušárně. Kladivem se nahrubo rozdrtí asi 100 g skla nejméně ze tří obalů. Největší střepy nemají být větší než 25 mm. Část vzorku se umístí do hmoždíře a vloží se tlouček, na který se jednou silně udeří kladivem. Obsah hmoždíře se vysype na nejhrubší síto (710) v sadě sít. Tento postup se opakuje, až se na síto umístí všechny střepy. Obsah se rychle přeseje a odstraní se část, která zůstala na sítech (710) a (425). Tato část se znovu popsaným způsobem drtí a celý postup se opakuje, až na sítě (710) zůstane asi 20 g skla. Tato část a část, která prošla sítem (250), se odstraní. Síty se 5 min ručně nebo mechanicky třepe. Dále se zkouší ta část skleněné drtě, která prošla sítem (425) a zachytila se na sítě (250). Pomocí magnetu, kterým se pohybuje nad rozprostřenou drtí, se z ní odstraní kovové částice. Asi 22 g drtě se převede do kuželové baňky s 60 ml acetonu R, protřepává se do vzniku suspenze, ta se potom nechá usadit a tekutina se sleje. Protřepávání s acetonem se opakuje pětkrát, potom se drť rozprostře na odpařovací misce. Aceton se nechá odpařit, drť se 20 min suší v sušárně při 110 °C a nechá se vychladnout.
20 g sušené skleněné drtě se převede do 250ml kuželové baňky, přidá se 100 ml vody R a zváží se. Do druhé stejné baňky se převede 100 ml vody R a také se zváží (slepá zkouška). Skleněná drť se rozprostře rovnoměrně po dně baňky a obě baňky se přiklopí skleněnými miskami z neutrálního skla nebo hliníkovou fólií opláchnutou ve vodě. Baňky se v autoklávu zahřívají 30 min při 121 °C, přičemž se provede postup podobně, jak je popsán ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě. Po ochlazení se sejmou víčka, baňky se opatrně otřou a doplní se vodou R na původní hmotnost.
Titrace. 50,0 ml čirého výluhu (odpovídá 10,0 g skleněné drti) se převede do kuželové baňky. Současně se provede slepá zkouška s 50,0 ml vody R (kontrolní roztok). Do každé baňky se přidá 0,1 ml červeně methylové RS a titruje se kyselinou chlorovodíkovou 0,01 mol/l VS. Zkoušený výluh i kontrolní roztok se titrují stejnou kyselinou do stejného zbarvení. Spotřeba na kontrolní roztok se odečte od spotřeby na zkoušený výluh a výsledky se vyjádří v mililitrech kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla.
Hodnocení. Spotřeba kyseliny chlorovodíkové 0,01 mol/l VS na 10,0 g skla je u obalů:
- třídy I nejvýše 2,0 ml,
- třídy II a III nejvýše 17,0 ml,
- třídy IV nejvýše 30,0 ml.
C. Zkouška odolnosti proti vodě po leptání povrchu obalů.
Počet obalů pro zkoušku a požadovaný objem zkoušené kapaliny jsou uvedeny v tabulka 3.2.1-1.
Postup. Obaly se dvakrát vypláchnou vodou R, naplní se až po okraj směsí kyseliny fluorovodíkové R a kyseliny chlorovodíkové R a nechají se 10 min stát. Potom se obaly vyprázdní, pečlivě se pětkrát vypláchnou vodou R a ještě jednou se vypláchnou vodou R těsně před zkouškou. Takto připravené obaly se autoklávují a titrují postupem popsaným ve zkoušce A odolnosti vnitřního povrchu proti vodě.
Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II
Výsledky zkoušky C se porovnají s výsledky zkoušky A. Rozdíly jsou uvedeny v tabulce 3.2.1-3.
Tab. 3.2.1-3 Rozlišení mezi skleněnými obaly třídy I a třídy II
| Třída I | Třída II |
|---|---|
| Hodnoty jsou blízké hodnotám zjištěným zkouškou A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě pro skleněné obaly třídy I. | Hodnoty výrazně převyšují hodnoty zjištěné zkouškou A pro odolnost vnitřního povrchu proti vodě pro skleněné obaly třídy I a jsou podobné, ale nepřevyšují hodnoty pro skleněné obaly třídy III. |