2.9 Metody farmaceutické technologie
| 2.9.18 Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic |
Podstata zkoušky. Zkouškou se stanovují jemné částice charakterizující obláčky aerosolů vytvářené přípravky k inhalaci.
Pokud není uvedeno a schváleno jinak, použijí se ke zkoušce níže uvedené přístroje a zkušební postupy.
Přístroj 1. Vícestupňový kapalinový odlučovač
Přístroj se skládá z prvního patra (předseparátoru), odlučovacích pater 2, 3, 4 a z filtračního patra 5, které s nimi tvoří celek, viz obrázky 2.9.18-1/3.
K odlučovacímu patru patří horní kovová přepážka (B), kterou prochází vstupní kovová trubice – tryska (A) s odlučovací deskou (D), skleněný válec (E) opatřený vzorkovacím okénkem (F), tvořící svislou stěnu patra, a vodorovná spodní kovová přepážka (G), kterou prostupuje trubice (H) spojující patro s nejblíže nižším patrem. Trubice (U) vedoucí do 4. patra je zakončena sadou trysek. Odlučovací deska (D) je zajištěna kovovým rámem (J) upevněným dvěma dráty (K) k objímce (L) na přepadové trubce (C). Vodorovný povrch sběrné desky je kolmý k ose přepadové trubky. Sběrné desky mají soustředné uspořádání.
Horní povrch odlučovací desky poněkud převyšuje okraj kovového rámu. Vybrání podél obvodu vodorovné příčky slouží ke správnému umístění skleněného válce. Skleněné válce jsou v přepážkách zajištěny těsněním (M) a dohromady jsou sepnuty šesti svorníky (N). Vzorkovací okénka se uzavírají zátkami. Spodní strana nižší přepážky čtvrtého patra má soustředný výstupek opatřený gumovým kroužkem (P), který utěsňuje okraj filtru zachycený v držáku filtru. Držák filtru (R) je konstruován jako miska se soustředným vybráním, v němž je zapuštěna perforovaná podpěra filtru (S). Soustava odlučovacích pater je sepnuta s držákem filtru pomocí dvou úchytných uzávěrů (T). Držák filtru je upraven pro filtry o průměru 76 mm. Na vstup do prvního patra se připojí vstupní díl tvořený trubkou s pravoúhlým kolenem - viz obrázek 2.9.18-4. Vzduchotěsnost spojení se zajistí pryžovým těsnicím kroužkem. Ke vstupnímu dílu, pomocí vhodného adaptéru, se vzduchotěsně připojí náustek inhalačního přípravku. Konec náustku je zarovnán s čelem vstupního dílu.
Obr. 2.9.18-1 Vícestupňový kapalinový odlučovač
Tab. 2.9.18-1 Specifikace dílů k obrázkům 2.9.18-1/3
| Označení(1) | Předmět | Popis | Rozměry(2) |
|---|---|---|---|
| A, Η | tryska-trubice | kovová trubice zašroubovaná do | viz obrázek 2.9.18-2 |
| B, G | mezistěna | kruhová kovová deska | 120 |
| C | těsnění | např. PTFE | dle potřeby k utěsnění trysky |
| D | odlučovací deska | disk ze slinutého skla porozita 0 | viz obrázek 2.9.18-2 |
| E | skleněný válec | skleněná leštěná trubice | |
| - výška, včetně těsnění | 46 | ||
| - vnější průměr | 100 | ||
| - tloušťka stěny | 3,5 | ||
| - vzorkovací okénko (F) | |||
| - průměr | 18 | ||
| - zátka do okénka | ISO 24/25 | ||
| J | kovový rám | kruhový rám profilu L se zářezem | |
| - vnitřní průměr | pro zachycení odluč, desky | ||
| - výška | 4 | ||
| - tloušťka horizontální části | 0,5 | ||
| - tloušťka vertikální části | 2 | ||
| K | drát | ocelový drát spojující kovový rám | |
| - průměr | 1 | ||
| L | objímka | kovová objímka připojená šrou- | |
| - vnitřní průměr | vhodný k upevnění trysky | ||
| - výška | 6 | ||
| - tloušťka | 5 | ||
| M | těsnění | např. silikonové | k upevnění skleněn. válce |
| N | svorník | kovový svorník s maticí (6 párů) | |
| - délka | 205 | ||
| - průměr | 4 | ||
| P | O-kroužek | gumový kroužek | |
| - průměr x tloušťka | 66,34 x 2,62 | ||
| Q | O-kroužek | gumový kroužek | |
| - průměr x tloušťka | 29,1 x 1,6 | ||
| R | držák filtru | Kovové pouzdro s podstavcem | viz obrázek 2.9.18-3 |
| S | podpěra filtru | perforovaná kovová destička | |
| - průměr | 65 | ||
| - průměr otvoru | 3 | ||
| - vzdálenost mezi středy otvorů | 4 | ||
| T | úchytné uzávěry | ||
| U | soustava trysek | trubice (H) zakončená soustavou | viz obrázek 2.9.18-2 |
(1) Vztaženo na obrázek 2.9.18-1.
(2) Rozměry v milimetrech, tolerance dle ISO 2768-m, pokud není uvedeno jinak.
Obr. 2.9.18-2 Detaily kovové trubice a sběrné desky
Vlevo detaily zakončení trubice U vedoucí do 4. patra (vysvětlivky označení a rozměry viz obrázek 2.9.18-1)
Obr. 2.9.18-3 Detaily filtračního patra (5. patro)
Uvedeny rozměry ( Ø průměr). Návaznost na označení v tab. 2.9.18-1.
Tab. 2.9.18-2 Rozměry (1) trysky s odlučovací deskou
| Druh | Označení | 1. patro | 2. patro | 3. patro | 4. patro | Filtr (5. patro) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Vzdálenost | 1 | 9,5(-,0+,5) | 5,5(-,0+,5) | 4,0(-,0+,5) | 6,0(-,0+,5) | n |
| Vzdálenost | 2 | 26 | 31 | 33 | 30,5 | 0 |
| Vzdálenost | 3 | 8 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| Vzdálenost | 4 | 3 | 3 | 3 | 3 | n |
| Vzdálenost | 5 | 0 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Vzdálenost | 6(3) | 20 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Vzdálenost | 7 | n | n | n | 8,5 | n |
| Průměr | c | 25 | 14 | 8,0(±,1) | 21 | 14 |
| Průměr | d | 50 | 30 | 20 | 30 | n |
| Průměr | e | 27,9 | 16,5 | 10,5 | 23,9 | n |
| Průměr | f | 31,75 (,0+,5) | 22 | 14 | 31 | 22 |
| Průměr | g | 25,4 | 21 | 13 | 30 | 21 |
| Průměr | h | n | n | n | 2,70(±,5) | n |
| Průměr | j | n | n | n | 6,3 | n |
| Průměr | k | n | n | n | 12,6 | n |
| Poloměr(4) | r | 16 | 22 | 27 | 28,5 | 0 |
| Poloměr | s | 46 | 46 | 46 | 46 | n |
| Poloměr | t | n | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Úhel | w | 10° | 53° | 53° | 53° | 53° |
| Úhel | u | n | n | n | 45° | n |
| Úhel | v | n | n | n | 60° | n |
(1) Rozměry v milimetrech, tolerance dle ISO 2768-m, pokud není uvedeno jinak.
(2) Vztahuje se k obrázku 2.9.18-2.
(3) Včetně těsnění.
(4) Vztaženo na střed komory.
n - nevztahuje se na tuto položku
Obr. 2.9.18-4 Vstupní díl
Rozměry v milimetrech, není-li určeno jinak.
Poznámky
(1) Materiál je z hliníku nebo nerezové oceli.
(2) Strojní opracování z materiálu tvaru tyč kulatá (v průřezu) průměr 38 mm (15").
(3) Díra 19 mm procházející celou tyčí.
(4) Seříznutí trubice přesně 45°.
(5) Vnitřek trubice a úkosu musí být hladký – cca 0,40 μm (16 μm) – leštěný.
(6) Zabroušení spojovacích míst trubice k dosažení vodotěsnosti.
(7) Dva díly trubice s vnitřním otvorem 19 mm se sestaví a po vyvrtání a vyřezání otvorů a závitů šrouby M4 x 0,7 nebo 8-32 se sešroubují. Spoj uvnitř trubice musí být dokonalý, bez převisů a dutin.
Postup pro dávkované tlakové přípravky pro inhalaci
Do každého ze čtyř horních pater přístroje se odměří 20 ml vhodného rozpouštědla schopného rozpustit účinnou látku a nasadí se zátky. Nakloněním přístroje se navlhčí zátky, tím se neutralizují elektrostatické náboje. Na patro č. 5 se vloží vhodný filtr a přístroj se sestaví. Na konci vstupního dílu se upevní vhodný adaptér náustku do takové polohy, aby konec náustku rozprašovače (inhalačního přípravku) byl po zasunutí ve vodorovné poloze shodné s osou vstupního dílu a rozprašovač byl v poloze odpovídající jeho použití. Výpust přístroje se spojí s vhodným odsávacím zařízením (vývěvou) a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby do vstupního dílu přicházelo (30 ± 1,5) 1/min vzduchu. Pak se průtok vzduchu vypne.
Není-li v instrukcích pro pacienty předepsáno jinak, protřepává se 5 s inhalátorem, vystříkne se jednou do odpadu. Zapne se odsávání z přístroje. Konec náustku se vsune do spojovacího adaptéru přístroje a stlačí se ventil po dobu zaručující kompletní výstřik (podání). Odpojí se inhalátor od adaptéru a postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet podání, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu podání má však být zamčeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním podání se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.
Filtrační patro přístroje se rozebere, opatrně se vyjme filtr a účinná složka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Pak se z přístroje vyjme vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Je-li třeba, vnitřek trubice vedoucí na první patro se propláchne rozpouštědlem, které je na prvním patře a které se pak nechá stéci na patro zpět. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a sběrných desek všech čtyř horních pater přístroje, vždy do roztoku, který je na daném patře tak, že se přístroj naklání a otáčí, přičemž je třeba dbát na to, aby tekutina nepřetekla na jiné patro.
Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství účinné složky obsažené v každém z šesti objemů roztoku.
Vypočte se množství účinné složky (viz níže uvedené).
Postup pro inhalátory prášku
Na páté patro se vloží vhodný nízkoodporový filtr schopný kvantitativně zachytit léčivou látku a přístroj se sestaví. Přístroj se připojí k odsávacímu systému podle schématu na obrázku 2.9.18-5. Není-li předepsáno jinak, uskuteční se zkouška při průtokové rychlosti Q použité ve zkoušce Stejnoměrnosti podané dávky prosáním 4 litrů vzduchu přes přístroj.
Ke vstupnímu dílu přístroje se připojí průtokoměr kalibrovaný na průtočný objem na výstupu z měřiče. Průtočný kontrolní ventil se nastaví tak, aby průtoková rychlost dosahovala požadované hodnoty Q (± 5 %). Pak se vypne průtok.
Nastaví se kritický průtok přes průtočný kontrolní ventil. U přístroje s připojeným inhalátorem se měří absolutní hodnoty tlaků na obou stranách kontrolního ventilu (odečítací místa P2 a P3 na obrázku 2.9.18-5). Poměr P3/P2 ≤ 0,5 určuje kritický průtok. Když není dosaženo požadovaných hodnot, použije se účinnější vakuová pumpa a měření se opakuje.
Do každého ze čtyř horních pater přístroje se odměří 20 ml vhodného rozpouštědla a nasadí se zátky. Nakloněním přístroje se navlhčí zátky, tím se vyruší elektrostatické náboje. Na konec vstupního dílu se nasadí vhodný adaptér pro náustek přípravku.
Inhalační práškový přípravek se připraví k použití podle instrukcí pro pacienty. Při běžícím odsávání a uzavření dvoucestného ventilu vsune se náustek přípravku do adaptéru vstupního dílu. Otevřením ventilu po doporučenou dobu T (± 5 %) se vefoukne (insufluje) prášek do přístroje. Postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet podání, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu podání má však být zaručeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním podání se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.
Filtrační patro přístroje se rozebere, opatrně se vyjme filtr a léčivá látka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Pak se z přístroje vyjme vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Je-li třeba, vnitřek trubice vedoucí na první patro se propláchne rozpouštědlem, které je na prvním patře a které se pak nechá stéci na patro zpět. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a sběrných desek všech čtyř horních pater přístroje, vždy do roztoku, který je na daném patře tak, že se přístroj naklání a otáčí, přičemž je třeba dbát na to, aby tekutina nepřetekla na jiné patro.
Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství léčivé látky obsažené v každém z šesti objemů roztoku.
Vypočte se množství léčivé látky (viz dále uvedené).
Obr. 2.9.18-5 Aparatura k měření prášků pro inhalaci
Tab. 2.9.18-3 Specifikace dílů k obrázku 2.9.18-5
| Označení | Název | Popis |
|---|---|---|
| Aa | spojka | vnitřní průměr ≥8 mm, např. krátká kovová spojka s odbočkou o menším průměru k P3 |
| B | vakuová hadice | Vnitřní průměr (8 ± 0,5) mm, délka (50 ± 10) cm, např. silikonová hadice vnějšího průměru 14 mm a vnitřního průměru 8 mm |
| C | dvoucestný solenoidový ventil | ústí s minimálním odporem průtoku vzduchu, vnitřní průměr ≥8 mm a maximální reakční dobou 100 ms (např. typ 256 A08, Bürkert GmbH, D7118), nebo ekvivalentní |
| D | vývěva | vyhovuje kapacitou pro požadovanou rychlost toku vzduchu přes sestavenou aparaturu s práškovým inhalačním přípravkem připojeným k adaptéru náustku (např. výrobky typ 1023, 1423 nebo 2565, Gast Manufacturing Inc., Benton Harbor, MI 49022), nebo ekvivalentní. Spojení vývěvy se solenoid, ventilem pomocí krátké a/nebo široké (≥10 mm vnitřní průměr) vakuové hadice, spoje minimalizující ztrátu kapacity vývěvy |
| E | časový spínač | schopný řízení solenoidového ventilu v požadovaných intervalech (např. typ G814, RS Components International, Corby, NN17 9RS, UK), nebo ekvivalentní |
| P2, P3 | manometry | měření za podmínek stálého toku s převodníkem na absolutní tlak |
| F | průtočný kontrolní ventil | nastavitelný regulační ventil s maximem Cv ≥1, (např. typ 8FV 12LNSS, Parker Hannifin plc., Barnstaple, EX31 1NP, UIK), nebo ekvivalentní |
Přístroj 2 - “Andersenův“ vzorkovač velikostí
Andersenův 1 ACFM vzorkovač velikostí neživých částic z prostředí tvoří 8 hliníkových pater společně s konečnou filtrací. Jednotlivá patra jsou spojena a utěsněna těsněním (O-kroužek). V provedení používaném pro tlakové inhalátory, viz obrázku 2.9.18-6, kuželový vstup vzorkovače je připojen k pravoúhlému, kovovému vstupnímu dílu popsanému na obrázku 2.9.18-4. Použije se vhodný adaptér ke vzduchotěsnému spojení náustku a vstupního dílu. Čelo náustku musí být zarovnáno s čelem vstupního dílu. V sestavě přístroje pro hodnocení práškových inhalačních přípravků umístí se na horní patro předseparátor sloužící k zachycení velkých, nevdechnutelných částic prášku. Připojí se ke vstupnímu dílu, viz obrázek 2.9.18-7. K dosažení vysoké tokové rychlosti přes vzorkovač se připojí přístroj k odsávacímu systému přípojkou o vnitřním průměru ≥8 mm.
Obr. 2.9.18-6 Andersenův vzorkovač velikostí v úpravě pro tlakové přípravky pro inhalaci
Obr. 2.9.18-7 Přípojka vstupního dílu k předseparátoru Andersenova přístroje
Materiál: hliník (lze poniklovat z důvodu chemické inertnosti).
S výjimkou označené, všechny další hrany srazit.
Povrchy strojově leštěné.
Vnitřek trubice zaleštěný na Ra 0,40 μm.
O-kroužek: rozměry: vnitřní průměr 29 mm, vnější průměr 32 mm, šířka 1,8 mm.
Postup pro tlakové inhalační přípravky
Andersenův přístroj se sestaví, včetně vhodného filtru, a zajistí se jeho vzduchotěsnost. Na konci vstupního dílu se upevní vhodný adaptér náustku do takové polohy, aby konec náustku rozprašovače byl po zasunutí ve vodorovné poloze shodné s osou vstupního dílu a rozprašovač byl v poloze odpovídající jeho použití. Výstup z přístroje se spojí s vhodným odsávacím zařízením (vakuovou pumpou) a průtok vzduchu přístrojem se upraví tak, aby do vstupního dílu přicházelo (28,3 ± 1,5) 1/min vzduchu. Pak se průtok vzduchu vypne.
Není-li v instrukcích pro pacienty předepsáno jinak, protřepává se 5 s inhalátorem a vystříkne se jednou do odpadu. Zapne se odsávání z přístroje. Náustek se vsune do adaptéru a z nádobky přípravu v převrácené poloze, stisknutím ventilu po dostatečnou dobu se uskuteční úplný výstřik. Vyjme se inhalační přípravek z adaptéru a postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet podání, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu podání má však být zamčeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním podání se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.
Přístroj se rozebere, opatrně se vyjme filtr a léčivá látka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Vyjme se vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a sběrných desek všech pater přístroje.
Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství léčivé látky obsažené v každém z devíti objemů roztoku.
Vypočte se množství léčivé látky (viz dále uvedené).
Postup pro inhalátory prášku
Aby Andersenův přístroj mohl být použit pro stanovení u práškových inhalačních přípravků, volí se jiná průtoková rychlost než 28,3 l/min. Dosud nejsou k dispozici všeobecná kalibrační data, a tudíž každý uživatel musí validovat zařízení při jím použitých podmínkách. Lze použít následující postup.
Přístroj se sestaví, připojí se předseparátor, vloží se vhodný filtr a zajistí se vzduchotěsnost zařízení. K zajištění dostatečného zachycení částic se pokryjí povrchy všech desek glycerolem nebo jinou vhodnou viskózní tekutinou. Stejně se pokryje i předseparátor, případně by mohl obsahovat 10 ml vhodného rozpouštědla. Přístroj se připojí k odsávacímu systému tak, jak je uvedeno na obrázku 2.9.18-5.
Není-li předepsáno jinak, uskuteční se zkouška při průtokové rychlosti použité ve zkoušce Stejnoměrnost podané dávky prosáním 4 litrů vzduchu přes přístroj. K dosažení vyšší průtokové rychlosti, je-li potřebné, lze odstranit nejnižší patro ze sestavy přístroje. Ke vstupnímu dílu přístroje se připojí průtokoměr kalibrovaný na průtočný objem na výstupu z měřiče. Průtočný kontrolní ventil se nastaví tak, aby průtoková rychlost dosahovala požadované hodnoty Q (± 5 %). Kritická hodnota průtoku přes kontrolní ventil se nastaví tak, jak je popsáno pro přístroj 1. Vypne se průtok.
Inhalační práškový přípravek se připraví k použití podle instrukcí pro pacienty. Při běžícím odsávání a uzavření dvoucestného ventilu, se vsune náustek přípravku do adaptéru vstupního dílu. Otevřením ventilu po doporučenou dobu T (± 5%) se vefoukne (insufluje) prášek do přístroje. Postup se opakuje. Má se uskutečnit jen minimální počet podání, běžně je tento počet nejvíce deset. Při tomto počtu podání má však být zamčeno přesné a správné stanovení dávky jemných částic. Po posledním podání se čeká 5 s a pak se vypne odsávání.
Přístroj se rozebere, opatrně se vyjme filtr a léčivá látka se rozpouštědlem kvantitativně vyextrahuje. Vyjme se vstupní díl a adaptér pro náustek a léčivá látka se opět vyextrahuje. Léčivá látka se pak vyextrahuje i z vnitřních stěn a sběrných desek všech pater přístroje.
Za použití vhodné analytické metody se stanoví množství léčivé látky obsažené v každém z devíti objemů roztoku.
Vypočte se množství léčivé látky (viz dále uvedené).
Výpočty
Po analýzách všech roztoků se vypočte množství léčivé látky na jedno podání (vstříknutí nebo insuflaci) pro každé patro a množství léčivé látky na jedno podání ve vstupním dílu, adaptéru náustku a i předseparátoru, kde byl použit. Celkové množství léčivé látky není menší než 75 % a není větší než 125 % průměrné podané dávky stanovené při zkoušce na Stejnoměrnost podané dávky. Je-li celkové množství mimo uvedené rozmezí, zkouška se opakuje.
Počínaje filtrem, počítají se kumulativní množství léčivé látky pro vzorkové průměry částic na příslušných patrech (viz tabulka 2.9.18-4 pro přístroj 1 a tabulka 2.9.18-5 pro přístroj 2). Interpolací se vypočte množství léčivé látky pro částice menší než 5 μm, což je dávka jemných částic (anglická zkratka FPD).
Podle potřeby, kde je to vhodné, nakreslí se graf kumulativních frakcí léčivé látky v závislosti na vzorkovém průměru (viz tabulka 2.9.18-4/5) na logaritmickém pravděpodobnostním papíře a tento graf se použije ke stanovení množstevního středního aerodynamického průměru částic a geometrické standardní odchylky. Lze také použít i vhodných výpočetních metod.
Tab. 2.9.18-4 Výpočty pro přístroj 1. Použití , kde Q je průtoková rychlost v l/min
| Vzorkový průměr částic (μm) | Množství usazené léčivé látky na jedno podání | Kumulativní množství usazené léčivé látky na jedno podání | Kumulativní podíl léčivé látky (%) |
|---|---|---|---|
| d4= 1,7.q1 | z 5. patra, m5* | c4 = m5 | f4 = (c4/c).100 |
| d3 = 3,1.q1 | z 4. patra, m4 | c3 = c4 + m4 | f3 = (c3/c).100 |
| d2 = 6,8.q1 | z 3. patra, m3 | c2 = c3 + m3 | f2= (c2/c).100 |
| z 2. patra, m2 | c2 = c2 + m2 | 100 |
* 5. patro je filtrační
Tab. 2.9.18-5 Výpočty pro přístroj 2, za podmínky použití 28,3 l/min
| Vzorkový průměr částic (μm) | Množství usazené léčivé látky na jedno podání | Kumulativní množství léčivé látky | Kumulativ.podíl léčivé látky (%) |
|---|---|---|---|
| d7 = 0,4 | z 8. patra, m8 | c7 = m8 | f7 = (c7/c).100 |
| d6 = 0,7 | z 7. patra, m7 | c6 = c7 + m7 | f6 = (c6/c).100 |
| d5= 1,1 | z 6. patra, m6 | c5 = c6 + m6 | f5 = (c5/c).100 |
| d4 = 2,1 | z 5. patra, m5 | c4 = c5 + m5 | f4 = (c4/c).100 |
| d3 = 3,3 | z 4. patra, m4 | c3 = c4 + m4 | f3 = (c3/c).100 |
| d2 = 4,7 | z 3. patra, m3 | c2 = c3 + m3 | f2 = (c2/c).100 |
| d1 = 5,8 | z 2. patra, m2 | c1 = c2 + m2 | f1 = (c1/c).100 |
| d0 = 9,0 | z 1. patra, m1 | c0 = c1 + m1 | f0 = (c0/c).100 |
| z 0. patra, m0 | c = c0 + m0 | 100 |
| 2.9.20 Hodnocení kontaminace viditelnými částicemi |
Podstata zkoušky. Zkouškou se vizuálně hodnotí jakost parenterálních roztoků z hlediska jejich nezáměrné kontaminace cizorodými pohyblivými nerozpuštěnými částicemi, jinými než plynové bubliny. Zkouška umožňuje jednoduchou detekci viditelných částic za níže popsaných podmínek. Lze použít i jiné validované metody.
Zařízení. Zařízením, viz obrázek 2.9.20-1, je pozorovací jednotka, kterou tvoří následující části:
- matná černá deska o příslušné velikosti upevněná ve svislé poloze,
- neoslňující bílá deska o příslušné velikosti upevněná ve svislé poloze vedle černé desky,
- nastavitelný držák osvětlení s vhodným stínítkem, zdroj bílého světla a vhodný difuzor (pozorovací světelný zdroj se dvěma zářivkami 13 W, vhodná délka zářivky je 525 mm). Intenzita osvětlení v místě pozorování je udržována při 2000 luxů až 3750 luxů, vyšší hodnoty jsou vhodnější pro nádoby z barevného skla a plastů.
Obr. 2.9.20-1. Zařízení pro pozorování viditelných částic
Postup zkoušky. Odstraní se nalepené štítky a vnějšek nádoby se umyje a usuší. Opatrně se rozvíří obsah každé pozorované nádoby, nebo se nádoba opatrně obrátí, aby se netvořily vzduchové bubliny, a obsah se pozoruje asi 5 s proti bílé desce. Celý postup se opakuje před černou deskou. Zaznamenává se přítomnost všech částic.
| 2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních čípků |
Podstata zkoušky. Účelem zkoušky je za definovaných podmínek stanovit čas potřebný k deformaci čípku umístěného ve vodném prostředí a vystaveného definované zátěži, která na něj působí.
Přístroj. Přístroj, obrázek 2.9.22-1, se skládá ze skleněné trubice s plochým dnem, která má vnitřní průměr 15,5 mm a délku přibližně 140 mm. Trubice je nahoře uzavřena snímatelným plastickým krytem s otvorem o průměru 5,2 mm. Součástí přístroje je tyč o průměru 5,0 mm, která je u svého dolního konce rozšířená na průměr 12 mm. V jejím plochém dnu je upevněna kovová jehla délky 2 mm a o průměru 1 mm.
Tyč se skládá ze dvou částí, spodní část je z plastického materiálu a horní část je z plastického materiálu nebo kovu s diskem působícím jako zatížení. Horní a dolní část jsou spojeny (ruční verze) nebo rozpojeny (automatická verze). Hmotnost celé tyče je 30 g ± 0,1 g. Na horní části tyče je posuvná prstencová značka. Když se tyč zasune do skleněné trubice tak, aby se dotkla dna, prstencová značka se kryje s horním okrajem plastického krytu.
Postup. Skleněná trubice obsahující 10 ml vody se svisle umístí do vodní lázně vyhřáté na (36,5 ± 0,5) °C do hloubky nejméně 7 cm pod hladinu, aniž by se dotkla dna vodní lázně. Čípek se vloží do trubice špičkou napřed a následně se volně provlékne otvorem krytu tyč do skleněné trubice tak, až se kovová jehla dotkne plochého konce čípku. Upevní se kryt na trubici. Zaznamená se čas, kdy dojde k poklesu tyče na dno skleněné trubice, tj. kdy se prstencová značka kryje s horním okrajem plastického krytu.
Obr. 2.9.22-1 Rozměry v milimetrech
| 2.9.23 Pyknometrické stanovení hustoty tuhých látek |
Podstata zkoušky
Stanoví se objem plynu vytlačeného za definovaných podmínek práškem o známé hmotnosti a vypočítá se pyknometrická hustota tohoto prášku.
Zařízení
Zařízení (viz obrázek 2.9.23-1) je tvořeno:
- hermeticky uzavíratelnou zkušební nádobkou o objemu (Vc) v prázdném stavu spojenou ventilem s referenční nádobkou o referenčním objemu (Vr),
- systémem schopným naplnit zkušební nádobku měřicím plynem do dosažení definovaného tlaku (P), který je měřen manometrem,
- připojením ke zdroji měřicího plynu, jímž je přednostně helium, pokud není předepsán jiný plyn(1).
Teplota plynového pyknometru je 15 °C až 30 °C a nesmí se během měření měnit o více než 2 °C. Zařízení je kalibrováno, to znamená, že objemy (Vc) a (Vr) jsou stanoveny za použití kalibrovaných vyleštěných ocelových kuliček, jejichž celkový objem (asi 6 cm3) je znám s přesností 0,001 cm3. Postup popsaný dále se provádí dvakrát. Nejprve s prázdnou zkušební nádobkou a potom s nádobkou naplněnou ocelovými zkušebními kuličkami. Objemy (Vc) a (Vr) se vypočítají za použití rovnice pro objem vzorku, přičemž je nutno brát v úvahu, že při první zkoušce je objem rovný nule.
Pracovní postup
Zváží se zkušební nádobka pyknometru a zaznamená se její hmotnost. Nádobka se naplní daným množstvím prášku zkoušené látky. Zkušební nádobka pyknometru se neprodyšně uzavře. Těkavé nečistoty v prášku se odstraní jeho odplyněním konstantním proplachováním plynem, někdy musí být zpočátku plyn z prášků odstraněn ve vakuu. Zaznamená se referenční tlak systému (Pr) odečtený na manometru, přičemž je ventil spojující referenční nádobku se zkušební nádobkou otevřený. Ventil se uzavře, čímž se oddělí referenční nádobka od zkušební nádobky. Zkušební nádobka se naplní plynem pod tlakem do počátečního tlaku (Pi) a získaný údaj se zaznamená. Ventil spojující zkušební a referenční nádobky se otevře a zaznamená se konečný tlak (Pf). Postup měření se pro stejný vzorek prášku opakuje, až po sobě následující vypočítané objemy vzorku (Vs) se neliší o více než 0,5 %. Objem vzorku se vyjadřuje v cm3. Zkušební nádobka se vyprázdní a konečná hmotnost (m) prášku se vyjádří v gramech.
Vyjádření výsledků
Objem vzorku (Vs) je dán jedním z následujících dvou výrazů (které jsou ekvivalentní):
Hustota (ρ) je vyjádřena rovnicí:
Obr. 2.9.23-1 Schéma plynového pyknometru
| Vr - referenční objem | Vc - objem nádobky |
| Vs - objem vzorku | M - manometr |
(1) Jsou-li použity jiné plyny než helium, nemělo by překvapit, když se obdrží hodnoty jiné, než získáné s heliem, protože průnik plynu je závislý na velikosti pórů stejně jako na průřezové ploše pronikající molekuly. Např. hustota porézních materiálů stanovena pyknometricky bude nadhodnocena při měření s použitím dusíku v porovnání s heliem.
| 2.9.24 Pevnost čípků a vaginálních kuliček |
Podstata zkoušky. Zkouška za definovaných podmínek stanoví hmotnost zatížení, při kterém dochází u čípků a vaginálních kuliček k mechanickému porušení.
Používá se pro hydrofobní čípky a hydrofobní vaginální kuličky. Není vhodná pro hydrofilní čípky a hydrofilní vaginální kuličky, např. ze směsi želatiny a glycerolu.
Přístroj. Přístroj (viz obrázky 2.9.24-1 a 2.9.24-2) se skládá z těchto částí:
- temperovaná komora vpředu uzavřená skleněným okénkem a obsahující zařízení k upevnění čípku nebo vaginální kuličky,
- dvě proti sobě postavené čelisti, z nichž horní klesá vertikálně k dolní. Drtící plochy čelistí jsou ploché, kolmé ke směru pohybu a větší než oblast kontaktu s čípkem nebo vaginální kuličkou. Vložka z plastické hmoty je upevněna ve středu čelistí (jedna polovina vložky na každé čelisti). Horní čelist je připojena k závěsu, k němuž je možné přidávat kotouče, z nichž každý váží 200 g. Výchozí hmotnost zatížení je 600 g. Mechanické porušení vzorku se provádí postupným přidáváním kotoučů o hmotnosti 200 g k výchozí hmotnosti zatížení 600 g.
Obr. 2.9.24-1 Přístroj pro měření pevnosti čípků a vaginálních kuliček
Postup. Ověří se, že přístroj je ve vertikální poloze. Komora se ohřeje na 25 °C.
Léková forma, která se má zkoušet, se uchovává nejméně 24 h při požadované teplotě měření. Čípek nebo vaginální kulička se vloží vertikálně mezi čelisti do držáku vzorku špičkou vzhůru. Horní tlakový blok tyče závěsu, na kterou se dává zátěž, se opatrně dá do výchozí polohy a skleněné okénko testovací komory se zavře; pro každé stanovení se čípek nebo vaginální kulička umístí stejným způsobem vzhledem ke směru působící síly.
Po 1 min se přidá první kotouč o hmotnosti 200 g. Opět se počká 1 min a přidá se další kotouč. Tento postup se opakuje, až se čípek nebo vaginální kulička poruší.
Hmotnost potřebná k mechanickému porušení čípku nebo vaginální kuličky se vypočítá jako součet hmotností závaží působících na čípek nebo vaginální kuličku v okamžiku, kdy došlo k mechanickému porušení (včetně výchozí hmotnosti zátěže), podle následujícího postupu:
- jestliže u čípku nebo vaginální kuličky došlo k porušení do 20 s po umístění posledního kotouče, nebere se jeho hmotnost v úvahu,
- jestliže u čípku nebo vaginální kuličky došlo k porušení v době od 20 s do 40 s po umístění posledního kotouče, použije se pro výpočet pouze poloviční hodnota jeho hmotnosti, tj. 100 g,
- jestliže u čípku nebo vaginální kuličky nedošlo k porušení do 40 s po umístění posledního kotouče, použije se pro výpočet celá jeho hmotnost.
Každé stanovení se provede s deseti čípky nebo vaginálními kuličkami a před každým stanovením se odstraní zbytky.
Obr. 2.9.24-2 Vložky pro uchycení vzorku