4 Limity zbytkových rozpouštědel

4.1 ROZPOUŠTĚDLA, KTERÝCH JE LÉPE SE VYVAROVAT
Rozpouštědla třídy 1 by se neměla používat při výrobě léčivých a pomocných látek a léčivých přípravků pro jejich nepřijatelnou toxicitu nebo jejich škodlivý vliv na životní prostředí. Je-li avšak jejich použití při výrobě léčivého přípravku se značnými terapeutickými přednostmi nevyhnutelné, pak jejich koncentrace musí být omezeny, jak je ukázáno v tabulce 1, pokud není schváleno jinak.
1,1,1-Trichlorethan je zahrnut do tabulky 1, protože to je látka nebezpečná pro životní prostředí. Stanovená limitní hodnota 1500 μg/g je založena na přehledu bezpečnostních údajů.
Tab. 1 Rozpouštědla třídy 1 v léčivých přípravcích (rozpouštědla, kterých je lépe se vyvarovat)

Rozpouštědlo	Limitní koncentrace (μg/g)	Nebezpečí
benzen	2	karcinogenní
chlorid uhličitý	4	toxický, ohrožující životní prostředí
1,1-dichlorethen	8	toxický
1,2-dichlorethan	5	toxický
1,1,1-trichlorethan	1500	ohrožující životní prostředí

4.2 ROZPOUŠTĚDLA S OMEZENÝM POUŽITÍM
Rozpouštědla uvedená v tabulce 2 by se měla pro jejich vlastní toxicitu v léčivých přípravcích limitovat. PDE jsou uvedeny na nejbližší 0,1 mg/den a koncentrace na nejbližších 10 μg/g. Není nezbytně vyžadována přesnost stanovení. Přesnost by měla být součástí validace metody.
Tab. 2. Rozpouštědla třídy 2 v léčivých přípravcích

Rozpouštědlo	PDE (mg/den)	Koncentrační limit (μg/g)
acetonitril	4,1	410
butylmethylketon	0,5	50
cyklohexan	38,8	3880
1,2-dichlorethen	18,7	1870
dichlormethan	6,0	600
1,2-dimethoxyethan	1,0	100
N,N-dimethylacetamid	10,9	1090
N,N-dimethylformamid	8,8	880
1,4-dioxan	3,8	380
2-ethoxyethanol	1,6	160
ethylenglykol	6,2	620
formamid	2,2	220
hexan	2,9	290
chlorbenzen	3,6	360
chloroform	0,6	60
methanol	30,0	3000
2-methoxyethanol	0,5	50
methylcyklohexan	11,8	1180
N-methylpyrrolidon	48,4	4840
nitromethan	0,5	50
pyridin	2,0	200
sulfolan	1,6	160
tetralin	1,0	100
toluen	8,9	890
1,1,2-trichlorethylen	0,8	80
xylen*	21,7	2170

* obvykle 60 % m-xylenu, 14 % p-xylenu, 9 % o-xylenu se 17 % ethylbenzenu

4.3 ROZPOUŠTĚDLA S NÍZKÝM TOXICKÝM POTENCIÁLEM
Rozpouštědla třídy 3 (uvedená v tabulce 3) se mohou považovat jako méně toxická a s nižším rizikem pro lidské zdraví. Třída 3 nezahrnuje rozpouštědla známá jako ohrožující lidské zdraví v koncentracích běžně přijatých v lékopisech. Avšak pro mnohá rozpouštědla třídy 3 nejsou k dispozici dlouhodobé studie toxicity nebo karcinogenity. Dostupné údaje naznačují, že jsou méně toxická v akutních nebo krátkodobých studiích a nemají genotoxické účinky. Uvažuje se, že množství těchto zbytkových rozpouštědel 50 mg/den nebo méně (odpovídá 5 000 μg/g nebo 0,5 % při Volbě 1) by mohlo být přijatelné bez upřesňování. Vyšší množství mohou být také přijatelná, odpovídají-li možnostem výroby a požadavkům správné výrobní praxe.
Tab. 3. Rozpouštědla třídy 3, která by se měla omezit požadavky SLP nebo jinými kvalitativními požadavky

aceton	isopropylacetat
anisol	kyselina mravenčí
1-butanol	kyselina octová
2-butanol	kumen
butylacetat	methylacetat
dimethylsulfoxid	3-methyl-1-butanol
ethanol	methylether
ethylacetat	2-methyl-1-propanol
ethylether	pentan
ethylformiat	1-pentanol
ethylmethylketon	1-propanol
heptan	2-propanol
isobutylacetat	propylacetat
isobutylmethylketon	tetrahydrofuran

4.4 ROZPOUŠTĚDLA, PRO KTERÁ SE NENALEZLY ODPOVÍDAJÍCÍ TOXIKOLOGICKÉ ÚDAJE
Níže uvedená rozpouštědla (tabulka 4) mohou být též předmětem zájmu výrobců pomocných a léčivých látek nebo léčivých přípravků. Nenašly se však žádné vhodné toxikologické údaje, na jejichž základě by byly stanoveny PDE. Výrobci by měli získat souhlas pro zbytkové hladiny těchto rozpouštědel v léčivých přípravcích.
Tab. 4. Rozpouštědla, pro která se nenalezly odpovídající toxikologické údaje

1,1-diethoxypropan	isopropylmethylketon
1,1-dimethoxymethan	methyltetrahydrofuran
2,2-dimethoxypropan	ether petrolejový
Isooktan	kyselina trichloroctová
Isopropylether	kyselina trifluoroctová