KLINICKÉ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV
Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složkách
Produkce a kontrola výchozích materiálů
Ověřování bezpečnosti
Ověřování účinnosti

(1) Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává dozor nad průběhem klinického hodnocení, které povolil. Stupeň dozoru, který Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává nad průběhem klinického hodnocení léčiv, je odvislý od rozsahu a zaměření klinického hodnocení.

(2) Bližší informace týkající se klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků uveřejní Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve svém informačním prostředku.

(1) Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčiva, jak jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro zkoušejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých zadavatelem.

(2) Zkoušející

(1) O průběhu klinického hodnocení je vedena dokumentace (§ 39 odst. 16 zákona) stanovená v příloze č. 10.

(2) Před zahájením klinického hodnocení v daném místě musí být k dispozici dokumenty uvedené v příloze č. 10.

(3) Každá změna nebo oprava v záznamech hodnocených zvířat musí být označena datem, podpisem, v případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být zachován. Změny nebo opravy se provádějí podle písemných pracovních postupů zadavatele.

(4) Záznamy související s klinickým hodnocením musí být přístupné zadavateli i Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv.

(5) Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení, po dobu stanovenou § 39 odst. 15 písm. g) zákona, uchování dokumentace uvedené v příloze č. 10.

(6) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 11.

(7) Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými dokumenty; případné nesrovnalosti musí být vysvětleny.

(8) Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, monitora, auditora či kontrolních úřadů umožní přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým hodnocením.

(1) Zadavatel je odpovědný za zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe, správné laboratorní praxe a dalšími právními předpisy,⁴) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost.

(2) Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o všeobecné bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií anebo klinických hodnocení.

(1) Žádost o udělení povolení klinického hodnocení (§ 39 odst. 8 zákona) podává Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve dvojím vyhotovení zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že žádost podává osoba pověřená zadavatelem, předkládá s každou částí úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami a s uvedením obsahu.

(2) S žádostí se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:

(3) Na základě vyžádání Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup stanovený pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady, oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.

(4) Je-li hodnoceným léčivem geneticky modifikovaný organismus, předkládají se spolu s žádostí dokumenty uvedené v § 13 odst. 3.

(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.

(2) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód hodnocených zvířat umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých hodnocených zvířat.

(3) Pokud jsou údaje či pozorování získaná v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.

(1) Informaci o ukončení klinického hodnocení předkládá zadavatel Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do 60 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice.

(2) Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 15.

(3) Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 16.

(1) Zadavatel stanoví pro hodnocená léčiva vhodnou dobu, teplotu a další podmínky uchovávání, v případě potřeby určí i postupy pro konečnou úpravu hodnocených léčiv před podáním hodnoceným zvířatům a pomůcky pro jejich aplikaci.

(2) Zadavatel zajistí, že

(3) Označení obalu hodnoceného léčiva musí obsahovat údaje uvedené ve zvláštním právním předpisu,⁹) přičemž se přihlíží ke stadiu klinického hodnocení. Označení dále obsahuje text „Pouze pro použití v klinickém hodnocení“. V případě, že vnější obal je označen údaji podle odstavce 3, postačuje, když označení vnitřního obalu hodnoceného léčiva umožňuje jednoznačnou identifikaci.

(4) V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal hodnoceného léčiva označí dalším štítkem, na kterém se uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži.

(5) V případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel zajistí, že systém kódování umožní rychlou identifikaci hodnoceného přípravku. Pokud to vyžaduje zdravotní stav zvířete, každé porušení zaslepení musí být zjistitelné.

(6) Zadavatel zajistí

(1) Za účelem ověřování toho, zda

(2) Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v místě hodnocení před zahájením klinického hodnocení, v jeho průběhu a při jeho ukončení (dále jen „monitoři“) a zajišťují součinnost zadavatele se zkoušejícími. Tyto osoby

(3) Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle přílohy č. 9.

(1) Audit provádějí osoby nezávislé na daném klinickém hodnocení a osobách, které se na něm podílí.

(2) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, zadavatelem vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.

(3) Plán auditů a zvolené postupy se řídí významem a účelem klinického hodnocení, počtem hodnocených zvířat, typem a složitostí hodnocení, úrovní rizik pro hodnocená zvířata a dosavadními poznatky o klinickém hodnocení.

(4) Pozorování a nálezy auditorů jsou dokumentovány; zadavatel uchovává potvrzení o vykonaném auditu.

a) zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích, o hodnocených léčivech a o svých úkolech v souvislosti s klinickým hodnocením,

b) vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení.

a) povolení k použití pokusných zvířat vydané příslušným státním orgánem podle zvláštních právních předpisů,⁸)

b) protokol [§ 39 odst. 13 písm. a) zákona] a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 12,

c) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 13, nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,

d) písemné informace určené chovatelům v českém jazyce,

e) formuláře záznamů hodnocených zvířat,

f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,

g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 14,

h) doklad o uhrazení nákladů předem.

a) změně svého sídla či adresy,

b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,

c) opatřeních úřadů cizích států, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost hodnocených zvířat,

d) dočasném či trvalém ukončení klinického hodnocení v České republice,

e) zastavení vývoje léčiva.

a) hodnocená léčiva jsou charakterizována přiměřeně ke stadiu jejich vývoje, jsou označena a případně kódována způsobem, který v případě potřeby umožní zaslepení,

b) stabilita hodnocených léčiv vyhovuje po celou dobu jejich používání,

c) balení hodnocených léčiv chrání před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,

d) je uchováno dostatečné množství hodnocených léčiv pro jejich případnou kontrolu a jsou uchovány záznamy o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží; vzorky jsou uchovávány, dokud nejsou údaje získané při klinickém hodnocení vyhodnoceny.

a) včasné dodávání hodnocených léčiv zkoušejícímu,

b) vypracování písemných pracovních postupů pro zacházení s hodnocenými léčivy v průběhu klinického hodnocení, jejich uchovávání, výdej, vracení a evidenci,

c) vedení záznamů dokládajících dodávání, převzetí, vracení a likvidaci hodnocených léčiv,

d) systém stahování hodnocených léčiv a dokumentování stahování, zejména pro případ stažení závadného léčiva,

e) systém likvidace nepoužitých hodnocených léčiv, včetně dokumentování likvidace.

a) nejsou porušovány právní předpisy týkající se ochrany zvířat,⁸)

b) zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů,

c) klinické hodnocení probíhá v souladu se schváleným protokolem a jeho případnými dodatky, se zásadami správné klinické praxe, zejména zda je uplatňován systém zabezpečování jakosti, a s právními předpisy.

a) mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,

b) jsou seznámeny s hodnocenými léčivy, protokolem, písemným souhlasem chovatele a dalšími písemnými informacemi poskytovanými chovateli, se standardními pracovními postupy zadavatele, správnou klinickou praxí a s právními předpisy vztahujícími se ke klinickému hodnocení.

c) vehikulu, konzervačním prostředkům, stabilizátorům, emulgátorům, barvivům, aromatickým substancím, markerům apod., pokud jsou v imunobiologickém přípravku obsaženy.

b) adjuvanciím,

a) aktivním složkám imunobiologického přípravku,

a) počtu organismů v imunobiologickém přípravku,

c) počtu mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické aktivity na dávku nebo objem,

b) obsahu specifického proteinu,

e) účinnosti každého konzervačního systému,

d) mase nebo objemu adjuvancií nebo vehikul,

f) biologické aktivitě definované mezinárodní jednotkou.

b) u sér je uveden původ, zdravotní a imunologický stav produkujících zvířat,

a) produkce vakcín je založena na systému jednotné inokulace a na vytvoření buněčných bank,

c) je dokumentován původ a anamnéza výchozích materiálů; byl-li tento materiál získán genetickým inženýrstvím, jsou uvedeny veškeré kroky včetně průkazu genetické stability,

e) buňky buněčných bank si zachovaly nezměněné vlastnosti,

f) živé atenuované vakcíny jsou stabilní.

d) materiály pro inokulaci, včetně buněčných bank a surového séra pro produkci antiséra, jsou zkoušeny na identitu a cizí agens,

b) zkoušení inaktivace nebo detoxikace u inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín nebo bezprostředně po inaktivačním nebo detoxikačním procesu u každého výrobního cyklu.

a) shodu výrobního procesu a finálního imunobiologického přípravku,

a) jsou uvedeny jeho obecné charakteristiky, jakož i např. fyzikální a chemické,

c) je provedena identifikace a zkouška podstatných částí vehikula,

b) je provedena identifikace a analýza aktivních složek,

d) zkoušky bezpečnosti jsou provedeny na jednom z nejcitlivějších cílových druhů zvířat, doporučenou cestou aplikace, která vytváří největší riziko,

h) je prokazována shoda po sobě následujících šarží.

g) každá šarže lyofilizovaného imunobiologického přípravku je zkoušena na reziduální vlhkost,

f) pokud je to možné, je zkouška inaktivace prováděna u finálního balení,

e) k průkazu nepřítomnosti kontaminace jsou provedeny zkoušky sterility a čistoty,

b) u rekonstituovaných imunobiologických přípravků dobu použitelnosti po rekonstituci,

c) provedení studií u nejméně 3 šarží.

a) uvažovanou dobu použitelnosti za navržených podmínek,

b) dávkou doporučenou pro použití a obsahující maximální titr nebo účinnost,

c) vzorkem odebraným ze šarže připravené podle popsaného postupu.

a) na cílovém druhu zvířat,

a) bezpečnost aplikace jedné dávky. Dávka musí být aplikována každou doporučenou cestou, každému druhu a kategorii, pro které je určena, včetně zvířat nejnižší věkové kategorie pro aplikaci. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dní po aplikaci,

c) bezpečnost opakovaného aplikování jedné dávky. Aplikace doporučenou cestou musí být provedena na nejcitlivější kategorii cílového druhu. Doba pozorování musí být nejméně 14 dnů po poslední aplikaci,

b) bezpečnost jedné aplikace nadměrné dávky. Tato nadměrná dávka obsahující 10 dávek živé vakcíny nebo 2 dávky inaktivovaného imunobiologického přípravku musí být aplikována každou doporučenou cestou aplikace, a to nejcitlivější kategorii cílového zvířete. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dnů po aplikaci,

2. návrat virulence atenuovaných vakcín po nejméně 5 sériových pasážích na cílovém druhu, a to cestou aplikace, kterou s největší pravděpodobností dochází k reverzi virulence,

d) průběh reprodukce po aplikaci doporučené dávky, a to u každé z doporučených cest aplikace, zejména u materiálů s potenciálním rizikovým faktorem (účinky na potomstvo, teratogenní účinky apod.),

e) imunologické funkce tam, kde může imunobiologický přípravek nepříznivě ovlivnit imunitní odpověď,

f) u živých vakcín

g) rezidua a navrhuje ochrannou lhůtu u přípravků s adjuvancií nebo s konzervačními prostředky a u živých vakcín proti významným zoonózám navrhuje ochrannou lhůtu se zřetelem pro místo vpichu,

h) interakce - jakékoliv známé s jinými léčivy.

1. šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných na nevakcinovaná zvířata,

3. rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti - trusu, moči, mléce, vejcích, orálních a nasálních sekretech. Predilekční místa replikace se vyšetřují u významných zoonóz,

4. biologické vlastnosti vakcinačního kmene - podle potřeby,

5. rekombinace nebo genomové opětovné roztřídění kmenů s terénními nebo jinými kmeny,

a) způsobu použití,

c) možnosti vylučování imunobiologického přípravku, jeho aktivních složek nebo metabolitů,

b) metody aplikace,

d) zbytku imunobiologického přípravku nebo jeho odpadů.

c) účinnost je prokázána pro každou kategorii každého cílového druhu zvířete doporučeného k vakcinaci každou doporučenou cestou aplikace. Musí být přiměřeně vyhodnocen vliv mateřských protilátek,

b) pokusy v laboratorních podmínkách musí také zahrnovat kontrolní neošetřená zvířata a obecně musí být podpořeny pokusy v terénních podmínkách s neošetřenými kontrolami,

a) výběr vakcinačních kmenů je založen na epizootologických údajích,

g) vzorky použité pro pokusy účinnosti jsou odebrány ze šarží připravených podle popsaného výrobního postupu.

f) dávka imunobiologického přípravku doporučeného k použití obsahující minimální titr nebo účinnost,

e) kdykoliv tvoří imunobiologický přípravek část vakcinačního schématu, je prokázán jeho přínos,

d) účinnost každé z podstatné části vícevalentních a kombinovaných imunobiologických přípravků je prokázána a pro aplikaci v kombinaci je prokázána slučitelnost,

a) je proveden průkaz účinnosti za dobře kontrolovatelných podmínek na cílovém zvířeti. Tyto podmínky musí co nejvíce napodobovat přirozené podmínky pro infekci,

b) podle možnosti je specifikován a dokumentován mechanismus imunity u cílového zvířete doporučenou cestou aplikace.

a) pokud není zdůvodněno jinak, že výsledky z laboratorních pokusů musí být doplněny údaji z terénního ověřování,

b) provedení samotných terénních ověření, nemohou-li laboratorní pokusy stanovit účinnost přípravku,

c) v odůvodněných případech, že Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv provede vlastní prověření bezpečnosti a účinnosti na zkoušených cílových zvířatech.

(1) Zadavatel v terénním ověřování zajistí

(2) Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může navrhnout u registrovaných i neregistrovaných léčivých přípravků opakování terénního ověření bezpečnosti a účinnosti.