DÍL III
Díl III obsahuje farmakologicko-toxikologickou dokumentaci přípravku, uvádějící možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí, přičemž jsou tyto účinky hodnoceny ve vztahu k příslušným patologickým stavům. Dále se uvedou farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. U přípravků pro topické použití se vyhodnotí systémová absorpce a místní snášenlivost. U biologických přípravků se zejména posoudí důsledky vyvolání tvorby protilátek. U radiofarmak se doloží orgánová či tkáňová expozice radiaci. Pokud je použita v přípravku nová pomocná látka, musí být hodnoceny její toxikologické a farmakokinetické vlastnosti. Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho uchovávání, musí být zváženy toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.
Všechny studie bezpečnosti, jejichž výsledky jsou předloženy, musí být provedeny v souladu s ustanoveními týkajícími se správné laboratorní praxe uvedenými ve zvláštním předpisu⁶). U každé studie provedené na zvířatech se kromě přehledného uvedení výsledků uvede zejména použitý druh zvířat, jejich pohlaví, věk, hmotnost, způsob ustájení a krmivo a vymezí se ve studii použitý přípravek. Díl III se skládá z následujících částí

a) IIIA - Toxicita, která obsahuje studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání
Předloží se studie po jednorázovém podání provedené nejméně na dvou druzích savců při podání nejméně dvěma cestami, z nichž jedna je navržena pro použití u lidí. Zkoušky se provedou tak, aby se odhalily příznaky akutní toxicity a pokud možno vyhodnotila příčina smrti pokusných zvířat. Trvání zkoušek je nejméně 7 dnů, přičemž zkoušky zpravidla trvají 14 dnů. V případě kombinace léčivých látek se studie provedou tak, aby se prověřilo, zda nedochází ke zvýšení toxicity nebo zda se objeví nové toxické účinky.
Předloží se studie po opakovaných dávkách provedené nejméně na dvou druzích savců, z nichž u jednoho druhu nesmí jít o hlodavce. Zkoušky se provedou tak, aby odhalily jakékoli fyziologické nebo patologické změny vyvolané opakovaným podáváním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a aby bylo možné stanovit, jak tyto změny souvisí s dávkováním. Nejvyšší dávka se volí tak, aby se projevily škodlivé účinky. Trvání zkoušek se volí tak, aby bylo přiměřené předpokládanému klinickému použití, přičemž zpravidla trvají 3 až 6 měsíců.

b) IIIB - Ovlivnění reprodukčních funkcí
Výsledky zkoušek se předloží, jestliže výsledky jiných zkoušek naznačily škodlivé účinky na potomstvo nebo poškození samčích či samičích reprodukčních funkcí.

c) IIIC - Embryotoxicita, fetotoxicita a perinatální toxicita
V případě, že přípravek nebude používán ženami, které mohou otěhotnět, nebo pokud existují jiné závažné důvody, lze výsledky těchto zkoušek nahradit řádným zdůvodněním.

d) IIID - Mutagenní potenciál in vitro a in vivo
Předložení výsledků těchto zkoušek je nezbytné pro každou novou léčivou látku.

e) IIIE - Kancerogenita

f) IIIF - Farmakodynamika
Popíše se farmakodynamické působení, na němž je založeno doporučené léčebné použití, a obecná farmakologická charakteristika léčivé látky se zvláštním zřetelem na nežádoucí účinky a interakce.

g) IIIG - Farmakokinetika
Uvedou se výsledky studií absorpce, distribuce, biotransformace a eliminace látky provedené pomocí fyzikálních, chemických nebo biologických metod, včetně sledování farmakodynamického působení látky. Uvedou se výsledky hodnocení farmakokinetiky po jednorázovém podání a po opakovaném podávání, distribuce u nebřezích i březích zvířat a biotransformace.
Informace o distribuci a eliminaci (vylučování a biotransformaci) jsou nezbytné v případech, ve kterých se o takové údaje opírá stanovení dávkování u lidí, v případě chemoterapeutických látek (např. antibiotik) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než farmakodynamických účincích (např. diagnostika). Farmakokinetické hodnocení nových léčivých látek je nezbytné. V případě nové kombinace známých látek, nemusí být výsledky farmakokinetických studií kombinace předloženy, pokud je to zdůvodněno zkouškami toxicity a klinickým hodnocením.

h) IIIH - Místní snášenlivost
Výsledky studií místní snášenlivosti musí umožnit odlišit toxikologické a farmakodynamické účinky od mechanických účinků podání a od fyzikálně chemického působení přípravku.

i) IIIQ - Další údaje

j) IIIR - Ekotoxicita, včetně posouzení rizika pro životní prostředí.

k) Dobře zavedené léčebné použití
K doložení, že složka či složky přípravku mají dobře zavedené léčebné použití s přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona, se použijí tato zvláštní pravidla:

1. Faktory, které se berou v úvahu při určení „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou doba, po kterou je látka používána, kvantitativní aspekty používání látky, stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a soulad vědeckých hodnocení. Pro určení „dobře zavedeného léčebného použití“ různých látek mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro určení „dobře zavedeného léčebného použití“ složky přípravku není kratší než deset let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky v přípravku v České republice nebo v členských státech Evropské unie.

2. Dokumentace předložená žadatelem doloží všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a zahrnuje nebo se odkazuje na přehled příslušné literatury s přihlédnutím ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií, zejména srovnávacích epidemiologických studií. Veškerá dokumentace jak příznivá, tak nepříznivá se předloží.

3. Zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím informacím a zdůvodní se, proč může být potvrzeno prokázání přijatelné úrovně bezpečnosti, i když chybí některé studie.

4. Zpráva experta vysvětluje závažnost všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Zváží se, jestli může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému má být udělena registrace, navzdory existujícím rozdílům.

5. Zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh jsou zvláště důležité a žadatelé je zohlední v předložené dokumentaci.