(4) K žádosti o zjednodušenou registraci homeopatických veterinárních přípravků se předkládá

c) výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou formu a popis způsobu ředění a potenciace,

a) administrativní údaje, obsahující

1. název přípravku,

10. seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o jeho registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o registraci či jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam zemí, kde byla žádost o registraci přípravku zamítnuta či zrušena z důvodu bezpečnosti přípravku,

11. jeden nebo více vzorků nebo návrh prodejního obalu přípravku,

2. název základní látky či látek s uvedením vědeckého názvu nebo lékopisného názvu základní látky,

b) dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a kontroly základní látky či látek a dokládající údaje o homeopatické povaze základní látky či látek s odkazem na odbornou literaturu; v případě homeopatických imunologických veterinárních přípravků obsahujících látky biologického původu se dále uvede popis opatření k zajištění nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku,

4. způsob a cesta podání,

5. cílové druhy zvířat,

6. velikost balení, druh obalu,

7. jméno nebo název a adresa žadatele, spolu se jménem nebo názvem a adresou výrobce či výrobců a míst, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce základní látky či látek a popřípadě distributora),

8. počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristika předložených vzorků,

9. dokument, kterým se dokládá, že výrobce je držitelem povolení k výrobě veterinárních přípravků, a

3. stupeň ředění,

IIF: Stabilitní studie

IIIA: Zkoušení bezpečnosti

IIIB: Zkoušení reziduí

A: Farmakologie

B: Snášenlivost u cílových druhů zvířat

C: Rezistence

Pokud je to možné, musí být předloženy výsledky
Pokud některé údaje chybějí musí žadatel předložit důvody proč tomu tak je.
1. Záznamy o předklinickém hodnocení
Pokud se v průběhu provádění zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, musí o tom být vypracován podrobný záznam.
Dále se v případě všech předklinických studií předkládají tyto údaje:

Veškeré údaje předkládají jednotliví zkoušející v případě individuálního podávání přípravku na individuálních záznamových arších a v případě hromadného podávání přípravku na hromadných záznamových arších.
2.1 Záznamy o klinických hodnoceních
Pokud nejsou některé údaje uvedené v písmenech a) až p) uvedeny, musí žadatel předložit řádné zdůvodnění.
Žadatel zajistí, že původní údaje a dokumenty, na jejichž základě předložil veterinárnímu ústavu registrační dokumentaci budou uchovány a na požádání předloženy veterinárnímu ústavu po dobu nejméně 5 let poté, kdy již příslušný přípravek není zaregistrován.
Předkládané údaje musí mít následující formu:

2.2 Shrnutí a závěry klinických hodnocení
V případě každého klinického hodnocení musí být klinická hodnocení shrnuta do stručného přehledu provedených zkoušek a výsledků, které byly v rámci těchto hodnocení získány a uvádí se zejména:

1. Název přípravku spolu s uvedením názvu léčivé látky (látek), včetně síly a lékové formy.

2. Způsob a cesta podání, velikost balení a druh obalu.

3. Jméno a adresa žadatele, spolu se jménem a adresou výrobce (výrobců) a míst, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce finálního přípravku a výrobce (výrobců) účinné látky/látek) a pokud je to na místě, jméno a adresa dovozce.

4. Počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristika předložených vzorků.

5. Přílohou této části je dokument, kterým se dokládá, že výrobce vlastní platné povolení k výrobě příslušného veterinárního přípravku, včetně seznamu zemí, kde byl přípravek zaregistrován, všechna schválená SPC a seznam zemí, kde je o registraci žádáno.

a) návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

b) jeden nebo více vzorků přípravků, nebo návrhy textů a údajů umístěných na vnitřním a vnějším obalu podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

c) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

a) Expertní zprávy musí být vypracovány k analytické dokumentaci, farmakologicko – toxikologické dokumentaci, dokumentaci týkající se reziduí a ke klinické dokumentaci.

b) Expertní zprávy obsahují kritické hodnocení jednotlivých testů a zkoušek, které byly provedeny v souladu se zákonem a prováděcími předpisy a poukazují na všechny údaje, které jsou významné z hlediska hodnocení registrační dokumentace.

c) Experti uvádí svá stanoviska k tomu, zda byla jakost, bezpečnost a účinnost příslušného přípravku zajištěna dostatečně. Pro tyto účely nedostačuje samotný souhrn faktů.

d) Všechny důležité údaje musí být shrnuty v příloze k expertní zprávě, nejlépe ve formě tabulek či v grafické formě; expertní zpráva i tento souhrn musí obsahovat přesné odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.

e) Expertní zprávy musí být vypracovány přiměřeně kvalifikovanými odborníky s dostatečnými praktickými zkušenostmi; expertní zprávy jsou podepsány příslušným expertem a jsou datovány; přílohou k expertní zprávě je krátká informace o vzdělání, včetně postgraduálních školení a odborné praxi; na závěr musí být uveden profesní vztah experta a žadatele.

1. Kvalitativní údaje

2. Kvantitativní údaje

1. Výchozí suroviny uvedené v lékopise

2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

3. Fyzikálně - chemické charakteristiky ovlivňující biologickou dostupnost

1. Obecné charakteristiky finálního přípravku

2. Identifikace a stanovení léčivé látky (látek)

3. Identifikace a stanovení pomocných látek

4. Zkoušky bezpečnosti

Dokumentace týkající se bezpečnosti musí prokázat možnou toxicitu přípravku a veškeré nebezpečné nebo nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout za navrhovaných podmínek podávání přípravku zvířatům; tyto účinky musí být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušného patologického stavu, možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku v potravinách získaných od léčených zvířat a potíže, které tato rezidua mohou představovat pro průmyslové zpracování potravin, možná rizika, která mohou vznikat z vystavení osob přípravku, například při jeho podávání zvířatům a možná rizika plynoucí z používání přípravku pro životní prostředí.
Osoby provádějící klinické zkoušení musí dále obdržet informaci o léčebném potenciálu přípravku a o rizicích, která jsou spojena s jeho používáním; v některých případech může být nezbytné sledovat metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují významná rezidua.
Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Vždy, když je to na místě, používají se při přípravě experimentálních metod a při hodnocení výsledků matematické a statistické postupy.
Pro pomocnou látku použitou ve složení poprvé platí stejná pravidla jako pro léčivou látku.
1. Úvod

2. Farmakologie
Uvádějí se farmakologické údaje důležité pro pochopení toxikologických účinků přípravku.

3. Toxikologie
U přípravků určených k místnímu podání, u nichž je systémová absorpce zanedbatelná není nutné zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity provádět, za předpokladu, že neexistuje předpoklad, že za stanovených podmínek bude docházet k perorálnímu příjmu přípravku zvířaty a že přípravek nezanechává rezidua v potravinách získaných od léčených zvířat.

4. Další údaje

5. Ekotoxicita
Studie se v rámci zkoušení bezpečnosti předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:
Účelem studia ekotoxicity veterinárního přípravku je zhodnotit možné škodlivé účinky, které vznikají v důsledku používání přípravku pro životní prostředí a stanovit veškerá předběžná opatření, která je potřeba přijmout k omezení těchto rizik.

Pro účely této vyhlášky se rezidui rozumí veškeré látky obsažené v přípravku nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách pocházejících ze zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.
Účelem studia reziduí je stanovení, zda v potravinách získaných od léčených zvířat přetrvávají rezidua, pokud ano, za jakých podmínek a v jakém rozsahu, a zajištění údajů pro stanovení přiměřených ochranných lhůt tak, aby nevzniklo žádné riziko pro zdraví lidí a potíže při průmyslovém zpracování potravin.
1. Úvod

2. Metabolismus a kinetika reziduí

Studie se v rámci zkoušení reziduí předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:
3. Rutinní analytické metody pro zjišťování obsahu reziduí

A.1 Farmakodynamika

A.2 Farmakokinetika

a) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické účinky,

a) shrnutí,

b) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické mechanismy, které vedou k léčebným účinkům,

b) podrobný experimentální protokol s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o zvířatech zařazených do studií (věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie, označení zvířat), podávaná dávka přípravku, cesta podání a schéma podávání přípravku,

c) zkoušek, pomocí nichž se prokazují hlavní farmakokinetické procesy.

c) statistická analýza výsledků pokud je součástí zkoušek,

d) objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem je závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího,

b) místo a datum provedení zkoušky; jméno a adresa majitele zvířat,

c) podrobnosti o protokolu zkoušky s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti o cestě podán, schématu podávání, dávce, označení zvířat zařazených do zkoušení, podrobnosti o druhu zvířat, jejich plemeni nebo linii, věku, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu,

d) způsob chovu, výživy a krmení, včetně složení krmiva a povahy a množství doplňkových látek všech obsažených v krmivu,

e) anamnéza případu (co možná nejpodrobnější), výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

f) diagnóza a způsob jejího stanovení,

g) symptomy a závažnost onemocnění, pokud je to možné dle konvenčních kritérií,

h) přesná identifikace složení přípravku použitého v rámci zkoušení,

i) dávkování přípravku, způsob, cesta a frekvence podání a ochranná opatření přijímaná při podávání přípravku,

j) délka trvání léčby a délka období následného sledování,

k) veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (jiných než těch, které jsou sledovány), které byly při zkoušení podávány před zahájením podávání zkoušeného přípravku nebo které byly podávány současně se zkoušeným přípravkem; v případě současného podávání se uvedou veškeré pozorované interakce,

l) všechny výsledky klinických hodnocení (včetně nepříznivých či negativních výsledků) s úplným uvedením klinických zjištění a objektivních výsledků stanovení aktivity (laboratorní analýzy, fyziologické zkoušky), které jsou nezbytné pro hodnocení používání přípravku; dále musí být specifikovány použité techniky a musí být uveden vysvětlující komentář k rozdílům mezi získanými výsledky; průkaz farmakodynamického účinku u zvířat sám o sobě nedostačuje k předložení tvrzení o terapeutickém účinku,

m) všechny podrobnosti o veškerých nepředpokládaných účincích, bez ohledu na jejich škodlivost či prospěšnost a o všech opatřeních, která byla přijata na základě výskytu těchto účinků; pokud je to možné provede se v tomto případě vyšetření příčinného vztahu,

n) vliv na užitkovost zvířat (například snášku vajec, produkci mléka, hmotnostní přírůstky, reprodukční funkce),

o) vliv na kvalitu potravin, které pocházejí ze zvířat, kterým byl přípravek podáván; tento údaj se předkládá zejména v případě, že přípravek má být používán jako stimulátor užitkovosti,

p) závěr; v případě individuálního podávání závěr týkající se individuálních případů, v případě hromadného podávání závěr týkající se každého případu hromadného podávání přípravku.

a) počet zvířat v kontrolních skupinách, počet zvířat, kterým byl podáván přípravek bez ohledu na to, zda se jednalo o individuální podání či hromadné podání s uvedením druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví zvířat,

b) počet zvířat vyřazených předčasně z průběhu zkoušení a důvody, proč byla zvířata vyřazena,

c) v případě zvířat zařazených do kontrolních skupin údaj o tom, zda:
- jim bylo podáváno placebo,
- jim byl podáván jiný registrovaný veterinární přípravek, u něhož je známa účinnost,
- jim nebyl podáván žádný přípravek,
- jim byla podávána zkoušená léčivá látka obsažená v přípravku o jiném složení popřípadě zda byla podávána jinou cestou podání,

d) frekvence pozorovaných vedlejších účinků,

e) sledování vlivu na užitkovost (například vliv na snášku, produkci mléka, reprodukční parametry, kvalitu potravin),

f) podrobnosti o zvířatech zařazených do klinického hodnocení, u nichž existuje větší riziko v důsledku jejich věku, způsobu jejich chovu popřípadě způsobu výživy a krmení nebo s ohledem na způsob jejich využívání, a dále podrobnosti o zvířatech, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní ohled,

g) statistické hodnocení výsledků, pokud je součástí hodnocení,

h) závěrečná expertní zpráva.

3.1 Toxicita po jednorázovém podání

3.2 Toxicita po opakovaném podání

3.3 Snášenlivost u cílových druhů

3.4 Reprodukční toxicita včetně teratogenity

3.5 Mutagenní potenciál

3.6 Karcinogenita

3.7 Výjimky

4.1 Imunotoxicita

4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí

4.3 Sledování u lidí

a) úvod, ve kterém je definován předmět včetně veškerých užitečných literárních odkazů,

- čísla CAS (Chemical abstract service),
- spektra refrakce, rotace atd.,
- hustoty,
- rozpustnosti ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřenou v g/l s uvedením teploty,
- tenze par,
- bodu varu,
- bodu tání,
- popisu fyzikálně chemických vlastností,
- kvalitativního a kvantitativního obsahu nečistot,
- stupně čistoty,
- molekulárního vzorce,
- strukturálního vzorce,
b) podrobnou identifikaci příslušné látky, včetně:
- synonym a zkratek,
- terapeutické a farmakologické klasifikace,
- mezinárodního nechráněného názvu doporučeného Světovou zdravotnickou organizací,
- názvu dle Mezinárodní unie čisté a aplikované chemie (IUPAC),

c) podrobný experimentální protokol ve kterém se uvedou důvody, proč nebyly předloženy některé z výše uvedených zkoušek, a dále popis metod, použité přístroje, zařízení a materiály, podrobnosti o druzích, plemenech nebo liniích zvířat, o původu zvířat, o jejich počtech a o podmínkách za jakých byla ustájena a krmena a dále údaj, zda se jedná o zvířata prostá specifikovaných patogenů (SPF),

d) veškeré získané výsledky ať příznivé či nepříznivé; původní údaje musí být popsány dostatečně, aby umožnily kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem; na vysvětlení mohou být výsledky provázeny ilustracemi,

e) statistickou analýzu výsledků,

f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti látky, o jejím prahu bezpečnosti u laboratorních a cílových zvířat a o možných vedlejších účincích v rozsahu používání této látky a při stanoveném dávkování a o všech inkompatibilitách, které přicházejí v úvahu,

g) podrobný popis a diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v živočišných produktech a význam této studie pro hodnocení možných rizik, která rezidua představují pro člověka; na tuto diskusi musí navazovat návrhy, kterými je zajištěno, že veškeré nebezpečí pro člověka je eliminováno; tyto návrhy jsou vypracovány na základě využití mezinárodně uznávaných hodnotících kritérií jako zejména: NOEL u zvířat, volbou bezpečnostního faktoru a přijatelné denní dávky (ADI),

h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo ho podávají zvířatům, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

i) vyčerpávající diskusi o možných rizicích, která může představovat používání veterinárního přípravku v praxi pro životní prostředí, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

j) veškeré informace nezbytné k vyčerpávajícímu seznámení osoby provádějící klinické hodnocení s prospěšnými vlastnostmi přípravku; tyto informace jsou doplněny pozorovanými vedlejšími účinky a možnou léčbou akutních toxických reakcí u zvířat, kterým má být přípravek podáván,

k) závěrečnou expertní zprávu, která uvádí podrobnou kritickou analýzu výše zmíněných informací v souladu se současným stavem vědeckého poznání v době, kdy je podávána žádost o registraci včetně podrobného shrnutí všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti přípravku a přesných odkazů na odbornou literaturu.

2.1 Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)

2.2 Deplece reziduí

a) úvod, kterým se stanoví předmět, včetně veškerých využitelných literárních odkazů,

- čistoty,
- vztahu k finálnímu přípravku,
- složení,
- čísla šarže,
b) podrobné určení přípravku, včetně:
- specifické aktivity čistoty záření v případě látek značených radioizotopy,
- umístění značených atomů v molekule,

c) podrobný experimentální protokol, kterým se zdůvodňuje, proč některé výše uvedené zkoušky nejsou v dokumentaci uvedeny, a ve kterém je uveden popis metod, použité zařízení a materiály, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, informace o původu zvířat, počtech zvířat a podmínkách, za jakých jsou zvířata ustájena a krmena,

d) veškeré získané výsledky a to příznivé či nepříznivé; prvotní údaje musí být dostatečně podrobně popsány tak, aby umožnily kritické hodnocení nezávislé na interpretaci autora,

e) výsledky mohou doprovázet schémata,

f) statistickou analýzu získaných výsledků, pokud je součástí zkoušení a variabilitu získaných dat,

g) objektivní diskusi o získaných výsledcích, kterou následují návrhy na maximální limity reziduí pro jednotlivé farmakologicky aktivní látky obsažené v přípravku, s uvedením indikátorového rezidua a příslušných cílových tkání a návrhy, které se týkají ochranných lhůt, které zajistí, že v potravinách získaných od zvířat, kterým byl přípravek podán, nejsou rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele těchto potravin,

h) závěrečnou expertní zprávu, která představuje podrobnou kritickou analýzu výše uvedených informací v souladu s aktuálním stavem vědeckého poznání v době, kdy je žádost o registraci přípravku předkládána, včetně podrobného shrnutí výsledků zkoušení reziduí a přesných odkazů na odbornou literaturu.

A.2.1 Absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování, včetně biologické dostupnosti/bioekvivalence

3.4.1 Studie o účincích na reprodukci

3.4.2 Studie embryotoxických/fetotoxických účinků včetně teratogenních účinků

4.2.1. Potenciální účinky na mikroflóru zažívacího ústrojí člověka

4.2.2. Možné účinky na mikroorganismy použité při zpracování potravin

DÍL I

Všechny předkládané zkušební metody musí odpovídat aktuálnímu stupni vědeckého poznání a musí být validované. Výsledky validačních zkoušek jsou součástí registrační dokumentace. Všechny zkušební metody musí být popsány dostatečně podrobně, aby bylo možné jejich provedení v kontrolní laboratoři. Dostatečně podrobně je dále uveden popis veškerého speciálního zařízení a vybavení, doplněný popřípadě i schématem. Dále se předkládá složení laboratorních reagencií, v odůvodněných případech s uvedením způsobu jejich přípravy. V případě zkoušek uvedených v lékopise, je tento popis nahrazen podrobným odkazem na příslušný lékopis. Názvy látek se uvádí jako mezinárodní nechráněné názvy doporučené Světovou zdravotnickou organizací.
Analytické (fyzikálně chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušení veterinárních přípravků
DÍL II

DÍL III
Zkoušení bezpečnosti a reziduí

Studie se v rámci předklinického a klinického hodnocení předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:
Předklinické studie se provádějí za účelem stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.
Kapitola II
Požadavky na klinické hodnocení
Obecné zásady
Cílem klinického hodnocení je průkaz, respektive doložení účinků veterinárního přípravku po podání doporučené dávky, vymezení indikací a kontraindikací tohoto přípravku dle druhu zvířat, věku, plemene a pohlaví, stanovení návodu k použití, stanovení veškerých vedlejších účinků, které může přípravek působit a průkaz bezpečnosti a snášenlivosti tohoto přípravku za běžných podmínek použití.
Provádění klinického hodnocení
Předkládané klinické údaje musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Předkládají se výsledky všech klinických hodnocení, jak příznivé, tak nepříznivé. Předkládají se výsledky studií, prováděných v souladu s ustanoveními týkajícími se správné klinické praxe uvedenými ve zvláštním předpisu.⁷) V případě předložení výsledků studie provedené před uplatněním požadavků správné klinické praxe se ve zprávě experta zdůvodní, proč studie neodpovídá těmto požadavkům a uvede se v jakém ohledu. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv podle zvláštního předpisu.⁷)
Kapitola III
Údaje a dokumenty
DÍL IV
Předklinické a klinické hodnocení
Kapitola I
Požadavky na předklinické hodnocení

d) údaje prokazující stabilitu přípravku.

IA: Administrativní údaje

IB: Souhrn údajů o přípravku, obaly a příbalová informace
V této části žadatel předkládá:

IC: Expertní zprávy

IIA: Údaje o složení přípravku

IIB: Popis způsobu výroby

IIC: Kontrola výchozích surovin

IICa: Zvláštní opatření, která se týkají zamezení přenosu spongiformních encefalopatií zvířat

IID: Kontrolní zkoušky prováděné na meziproduktech

IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku