2. PŘÍPRAVKY PRO SOMATO-BUNĚČNOU TERAPII (LIDSKÉ A XENOGENNÍ)
Pro účely této přílohy se přípravkem pro somato-buněčnou terapii rozumí humánní použití autologních (pocházejících od pacienta samotného), allogenních (pocházejících od jiného člověka) nebo xenogenních (pocházejících ze zvířete) somatických živých buněk, jejichž biologické vlastnosti byly významně změněny v důsledku manipulace za účelem docílit terapeutického, diagnostického nebo preventivního účinku metabolickou, farmakologickou a imunologickou cestou. Tato manipulace zahrnuje expanzi nebo aktivaci autologních buněčných populací ex vivo (např. adoptivní imunoterapie) nebo použití allogenních a xenogenních buněk ve spojení se zdravotnickými prostředky užívanými ex vivo nebo in vivo (např. mikrokapsule, nosné struktury vnitřní matrice, jak biologicky odbouratelné tak neodbouratelné).
Specifické požadavky pro přípravky pro buněčnou terapii týkající se modulu 3
Přípravky pro somato-buněčnou terapii zahrnují:
– buňky manipulované za účelem modifikace jejich imunologických, metabolických anebo jiných funkčních vlastností ať už z kvalitativního nebo kvantitativního hlediska,
– buňky tříděné, vybírané a manipulované a následně podrobené výrobnímu procesu tak, aby byl získán konečný přípravek,
– buňky manipulované a kombinované s nebuněčnými složkami (např. biologickými nebo inertními matricemi nebo zdravotnickými prostředky) a uplatňující princip zamýšleného působení v konečném přípravku,
– autologní buněčné deriváty exprimované in vitro za specifických podmínek kultivace,
– buňky geneticky modifikované nebo jinak manipulované za účelem exprese dříve neexprimovaných homologních nebo nehomologních funkčních vlastností.
Celý výrobní proces od odběru buněk pacientovi (autologní situace) až k opětovnému injekčnímu podání pacientovi se považuje za jeden samostatný postup. Jako u jiných přípravků lze rozlišit tři prvky výrobního procesu:
– výchozí materiály: materiály, z nichž je vyrobena léčivá látka, tj. orgány, tkáně, tělní tekutiny nebo buňky,
– léčivá látka: manipulované buňky, buněčné lyzáty, proliferující buňky a buňky použité ve spojení s inertními matricemi a zdravotnickými prostředky,
– konečný přípravek: léčivá látka v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití.

a) Obecné informace o léčivé látce
Léčivé látky přípravků pro buněčnou terapii sestávají z buněk, které v důsledku zpracování in vitro vykazují profylaktické, diagnostické nebo terapeutické vlastnosti, odlišné od původních fyziologických a biologických vlastností.
V tomto oddílu se popíše, o jaké typy buněk a kultur se jedná. Doloží se, z jakých tkání, orgánů nebo biologických tekutin buňky pocházejí, stejně jako autologní, allogenní nebo xenogenní povaha odběru a jeho geografický původ. Uvedou se podrobnosti o odběru buněk, vzorkování a skladování před dalším zpracováním. U allogenních buněk se věnuje zvláštní pozornost prvnímu kroku procesu, který pokrývá výběr dárců. Uvede se typ prováděné manipulace a fyziologická funkce buněk, které jsou použity jako léčivá látka.

b) Informace týkající se výchozích materiálů pro léčivou látku či léčivé látky.

1. Lidské somatické buňky
Humánní přípravky pro somato-buněčnou terapii se zhotovují z definovaného počtu (směs) životaschopných buněk, které jsou získány ve výrobním procesu počínajícím buď na úrovni orgánů nebo tkání odebraných od lidí, nebo na úrovni dobře definovaného systému buněčné banky, kde směs buněk vychází z kontinuálních buněčných linií. Pro účely této kapitoly se léčivou látkou rozumí výchozí směs lidských buněk a konečným přípravkem se rozumí výchozí směs lidských buněk připravená pro zamýšlené lékařské použití.
Výchozí materiály a každý krok výrobního procesu musí být plně dokumentované, včetně aspektů virové bezpečnosti.
– Orgány, tkáně, tělní tekutiny a buňky lidského původu
Doloží se charakterizace lidského zdroje, jako je věk, pohlaví, mikrobiologický stav, kriteria pro vyloučení zdroje a země původu. Doloží se popis vzorkování, včetně míst odběru, typu tkáně, operačního procesu, sběru, přepravy, skladování a sledovatelnosti, stejně jako kontrol provedených v průběhu vzorkování.
– Systémy buněčných bank
Pro přípravu a kontrolu jakosti systémů buněčných bank se použijí příslušné požadavky uvedené v části I, které jsou podstatné pro allogenní a xenogenní buňky.
– Pomocné materiály nebo pomocné zdravotnické prostředky
Předloží se informace o použití jakýchkoliv surovin (např. cytokiny, růstové faktory, kultivační média) nebo o možných pomocných produktech a zdravotnických prostředcích, např. separátory buněk, biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky s ohledem na jejich biokompatibilitu a funkci, stejně jako riziko infekčních agens.

2. Zvířecí somatické buňky (xenogenní)
Uvedou se podrobné informace týkající se následujících bodů:
– původ zvířat,
– chovy zvířat a péče o ně,
– transgenní zvířata (metodika tvorby, charakterizace transgenních buněk, povaha vneseného nebo vyřazeného (knock out) genu),
– opatření k prevenci a sledování infekcí u zvířecích zdrojů/dárců,
– zařízení,
– zkoušení na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně přenášených mikroorganismů (také endogenních retrovirů),
– systémy buněčných bank,
– kontrola výchozích materiálů a surovin.

a) Informace o výrobním procesu léčivé látky a konečného přípravku
Doloží se různé kroky výrobního procesu, jako je disociace orgánů/tkání, výběr příslušné buněčné populace, in vitro buněčná kultura, buněčná transformace ať už fyzikálně-chemickými činidly nebo genovým přenosem.

b) Charakterizace léčivé látky
Uvedou se veškeré podstatné informace k charakterizaci příslušné buněčné populace s ohledem na totožnost (původ kmenů, cytogenetické vyšetření, morfologická analýza), čistotu (cizí mikrobiální agens a buněčná kontaminace), účinnost (definovaná biologická aktivita) a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití (testování karyotypu a tumorogenity).

c) Farmaceutický vývoj konečného přípravku
Kromě informací o použitém specifickém způsobu podání (intravenózní infuze, injekce in situ, transplantační chirurgie) se poskytnou také informace o použití případných pomocných zdravotnických prostředků (biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky) s ohledem na biokompatibilitu a trvání účinku.

d) Sledovatelnost
Předloží se podrobný vývojový diagram zajišťující sledovatelnost produktů od dárce ke konečnému přípravku.