3. Zvláštní požadavky týkající se modulu 3

3.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
Systém sledovatelnosti má být komplementární a slučitelný s požadavky stanovenými v zákoně č. 296/2008 Sb. o lidských tkáních a buňkách, ve znění pozdějších předpisů, a vyhláškou č. 422/2008 Sb. o stanovení bližších požadavků pro zajištění jakosti a bezpečnosti lidských tkání a buněk určených k použití u člověka, pokud jde o lidské buňky a tkáně s výjimkou krevních buněk, a v zákoně č. 378/2007 Sb. o léčivech, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy, pokud jde o lidské krevní buňky.
K žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii se uvede popis systému sledovatelnosti, který hodlá držitel rozhodnutí o registraci vytvořit a udržovat, aby zajistil možnost sledování jednotlivého přípravku a jeho výchozích materiálů a surovin včetně všech látek přicházejících do styku s buňkami nebo tkáněmi, které může obsahovat, od zdroje, přes výrobu, balení, skladování, přepravu, až po dodání do zdravotnického zařízení, kde je přípravek používán.

3.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

3.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství

3.4. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky

3.2.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály

V případě geneticky modifikovaných buněk se kromě zvláštních požadavků na léčivé přípravky pro genovou terapii použijí jakostní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.
3.2.2. Zvláštní požadavky
Kromě splnění požadavků stanovených v oddíle 3.2.1. a 3.2.2. části I této přílohy dokumentace předkládaná k žádosti o registraci léčivého přípravku pro genovou terapii obsahuje

Konečný léčivý přípravek se sestává z léčivé látky ve vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití a v konečné kombinaci v případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii.
3.3.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály
Materiály použité při výrobě léčivé látky, zejména kultivační média, růstové faktory, které nemají být součástí léčivé látky, se považují za suroviny.
Léčivá látka se skládá z upravených buněk nebo tkání.
Za výchozí materiály pro konečný léčivý přípravek se považují další látky, zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly a jiné složky, v kombinaci s manipulovanými buňkami, jichž jsou integrální součástí, přičemž nemusí být biologického původu.

Dokumentace k registraci léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků tkáňového inženýrství splňuje, kromě požadavků stanovených v oddílech 3.2.1. a 3.2.2 části I této přílohy, požadavky na:
3.3.2. Zvláštní požadavky

Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii obsahujícího zdravotnické prostředky je
3.4.1. Léčivý přípravek pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky podle článku 7 nařízení (ES) č. 1394/2007.

3.4.2. Kombinované léčivé přípravky pro moderní terapii podle čl. 2 odst. 1 písm. d) nařízení (ES) č. 1394/2007
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii jsou informace týkající se zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je integrální součástí léčivé látky nebo konečného přípravku, jež jsou podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii. Tyto informace zahrnují:
Subjekt, který provedl posouzení podle písmene d) tohoto oddílu, poskytne na vyzvání příslušného orgánu, který danou žádost posuzuje, veškeré informace související s výsledky posouzení v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy. Může se jednat o informace a dokumenty obsažené v dotčené žádosti o posouzení shody, podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii jako celku.
Pro buněčnou nebo tkáňovou část kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.3. a v případě geneticky modifikovaných buněk se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii uvedené v oddíle 3.2.
Zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek může být integrální součástí léčivé látky. V případě, že je zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek v okamžiku výroby, aplikace nebo podání konečného přípravku kombinován s příslušnými buňkami, považuje se za integrální součást konečného přípravku.

Léčivá látka sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru.
Konečný léčivý přípravek sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
3.2.1.1. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaný mikroorganismus nebo virus.

Konečný léčivý přípravek sestává z geneticky modifikovaných buněk v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
Léčivá látka sestává z buněk geneticky modifikovaných jedním z přípravků popsaných v bodě 3.2.1.1.
3.2.1.2. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující geneticky modifikované buňky

3.2.1.3.
V případě přípravků sestávajících z virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky, z nichž je virový vektor získán, to znamená matečná inokula viru či virového vektoru nebo plasmidy použité k transfekci hostitelských buněk a banka základních buněk od těchto hostitelských buněk.

3.2.1.4.
V případě přípravků sestávajících z plasmidů, nevirových vektorů a geneticky modifikovaných mikroorganismů s výjimkou virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky použité k vygenerování produkční buňky, to znamená plasmid, hostitelská bakterie a banka základních buněk rekombinantních mikrobiálních buněk.

3.2.1.5.
V případě geneticky modifikovaných buněk jsou výchozími materiály složky používané k získání geneticky modifikovaných buněk, kterými jsou výchozí materiály k produkci vektorových, vektorových a lidských nebo zvířecích buněk. Od systému banky použitého k produkci vektoru se použijí zásady správné výrobní praxe.

a) informace o všech výchozích materiálech použitých k výrobě léčivé látky, včetně přípravků nezbytných pro genetickou modifikaci lidských nebo zvířecích buněk a podle potřeby následnou kultivaci a konzervaci geneticky modifikovaných buněk, s ohledem na případnou absenci purifikačních kroků,

b) údaje o genetické modifikaci, sekvenční analýze, oslabení virulence, tropismu pro zvláštní tkáně a typy buněk, závislosti mikroorganismu nebo viru na buněčném cyklu, patogenitě a vlastnostech rodičovského kmene v případě přípravků obsahujících mikroorganismus nebo virus

c) v příslušných oddílech dokumentace popis nečistot z výrobního procesu a nečistoty související s přípravkem, zejména virové kontaminanty schopné replikace, pokud daný vektor nemá být schopen replikace,

d) u léčivých přípravků sestávajících z plasmidů, údaje o kvantifikaci různých forem plasmidů po celou dobu použitelnosti léčivého přípravku,

e) u geneticky modifikovaných buněk, zhodnocení výsledků zkoušek na vlastnosti buněk před genetickou modifikací a po ní a před případnými následnými postupy zmrazení či skladování a po nich.

3.3.2.1. výchozí materiály sestávající se

3.3.2.2. výrobní proces sestávající se

3.3.2.3. charakterizaci a strategii kontroly sestávající se z

V případě pomocných látek používaných v buněčných nebo tkáňových léčivých přípravcích, zejména složky transportního média, se používají požadavky na nové pomocné látky stanovené v části I této přílohy, pokud neexistují údaje o interakcích mezi buňkami nebo tkáněmi a pomocnými látkami.
3.3.2.4. pomocné látky

Popis vývojového programu se musí týkat volby materiálů a procesů, a to zejména s ohledem na integritu buněčné populace v konečném složení.
3.3.2.5. vývojové studie

3.3.2.6. referenční materiály
Pro danou léčivou látku a konečný přípravek je doložen a charakterizován referenční standard, který je pro ně podstatný a specifický.

a) popis fyzikálních vlastností a účinku přípravku,

b) popis metod vývoje přípravku, popis interakce a kompatibility mezi geny, buňkami nebo tkáněmi a strukturálními složkami.

a) informace o volbě a zamýšlené funkci zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku s jinými složkami přípravku,

b) prokázání shody zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení vlády č. 336/2004 Sb., kterým se stanoví technické požadavky na zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů, nebo shody aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení vlády č. 154/2004 Sb., kterým se stanoví požadavky na aktivní implantabilní zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů,

c) případně prokázání souladu zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku s požadavky týkajícími se TSE stanovenými v zákoně č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění zákona č. 205/2002 Sb., a nařízení vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá nařízení vlády vydaná k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů, ve znění nařízení vlády č. 336/2004 Sb.,

d) jsou-li k dispozici, výsledky případného posouzení zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, které provedl subjekt v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb. o zdravotnických prostředcích, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy.

a) ze souhrnných informací o darování, odběru a vyšetření lidských tkání a buněk v souladu s ustanoveními zákona č. 296/2008 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a vyhlášky č. 422/2008 Sb., použitých jako výchozí materiály; pokud jsou jako výchozí materiály použity jiné než zdravé buňky nebo tkáně, zejména rakovinné tkáně, je třeba jejich použití zdůvodnit,

b) v případě směsi allogenních buněčných populací, z popisu způsobu vytváření směsí a opatření k zajištění jejich sledovatelnosti,

c) v rámci validace výrobního procesu, z charakterizace léčivé látky a konečného přípravku, vývoje zkoušek, stanovení specifikací a stability, kde je nutné zohlednit potenciální variabilitu způsobenou lidskými nebo zvířecími tkáněmi a buňkami,

d) v případě xenogenních přípravků pocházejících z živočišných buněk z poskytnutí informace o původu zvířat, zejména zeměpisném původu, chovu zvířat, jejich stáří, zvláštních kritériích přijatelnosti, opatřeních směřujících k prevenci a k sledování infekcí u zvířecích dárců, o zkoušení zvířat na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně přenášených mikroorganismů a virů, a informace o důkazech vhodnosti chovných zařízení,

e) u přípravků pocházejících z buněk geneticky modifikovaných zvířat z popisu zvláštní vlastnosti buněk související s genetickou modifikací, kde se uvede podrobný popis metodiky tvorby a charakterizace transgenního zvířete,

f) v případě genetické modifikace buněk z technických požadavků uvedených v oddíle 3.2.,

g) z popisu a odůvodnění v případě zkoušení nějaké další látky, zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly nebo jiné složky, které jsou v kombinaci s upravenými buňkami, jichž jsou integrální součástí,

h) v případě nosných struktur, matric a zdravotnických prostředků, na které se vztahuje definice zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, z informace požadované v rámci oddílu 3.4. pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii.

a) z validace procesu zajišťující shodu mezi jednotlivými šaržemi a shodu procesů, funkční integritu buněk během celé výroby a přepravy až do okamžiku aplikace nebo podání a náležitý stav diferenciace, a

b) u buněk kultivovaných přímo uvnitř matrice, nosné struktury nebo zdravotnického prostředku nebo na matrici, nosné struktuře nebo zdravotnickém prostředku, z informace o validaci procesu kultivace buněk, pokud jde o pěstování buněk, funkci a integritu kombinace.

a) podstatné informace o charakterizaci buněčné populace nebo směsi buněk s ohledem na totožnost, čistotu, zejména cizí mikrobiální agens a buněčné kontaminanty, životaschopnost, účinnost, karyologii a tumorogenitu a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití, včetně prokázání genetické stability buněk,

b) kvalitativních a pokud možno kvantitativních údajů o nečistotách souvisejících s přípravkem a nečistotách z výrobního procesu a o všech materiálech, které by mohly během výroby vyvolat přítomnost rozkládaných produktů, včetně odůvodnění rozsahu stanovení nečistot,

c) odůvodnění, pokud určité zkoušky pro propuštění nelze provést na léčivé látce nebo konečném přípravku, ale pouze na klíčových meziproduktech nebo jako zkoušky v průběhu výrobního procesu,

d) charakterizace dopadu biologicky aktivních molekul jako jsou růstové faktory a cytokiny a jejich interakce s jinými složkami léčivé látky, pokud jsou tyto bioaktivní molekuly součástí přípravku pocházejícího z buněk,

e) informace o stavu diferenciace, strukturálním a funkčním uspořádání buněk a případně vytvořené extracelulární matrici, je-li součástí zamýšlené funkce trojrozměrná struktura; daná informace je součástí charakterizace pro tyto přípravky pocházející z buněk; podle potřeby se fyzikálně-chemická charakterizace doplní předklinickými hodnoceními.