k vyhlášce č. 228/2008 Sb.
Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě humánního přípravku
Údaje a dokumentace se předkládají formou 5 modulů. Modul 1 obsahuje administrativní údaje specifické pro Společenství, modul 2 obsahuje souhrn o jakosti, předklinický a klinický souhrn, modul 3 obsahuje chemické, farmaceutické a biologické informace, modul 4 obsahuje předklinické zprávy a modul 5 obsahuje zprávy o klinických studiích. Pokud je v této příloze vyhlášky použito pojmu „přípravek“, rozumí se tím humánní léčivý přípravek.
ČÁST I
STANDARDIZOVANÉ POŽADAVKY NA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACI
ČÁST II
SPECIFICKÉ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKY
Některé přípravky vykazují natolik specifické vlastnosti, že je třeba veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy přizpůsobit. V těchto zvláštních situacích musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.
ČÁST III
ZVLÁŠTNÍ PŘÍPRAVKY
V této části jsou stanoveny specifické požadavky ve vztahu k povaze určitých přípravků.
ČÁST IV
PŘÍPRAVKY PRO MODERNÍ TERAPII
1. MODUL 1: ADMINISTRATIVNÍ INFORMACE
a) charakteristiku posuzovaného přípravku,
e) příbalovou informaci se zvýrazněnými změnami provedenými na základě provedeného posouzení čitelnosti a srozumitelnosti.
b) popis použité metody posouzení s uvedením jazyka, v němž posouzení proběhlo, a popisu skupiny pacientů použité pro posouzení s odůvodněním jejich výběru,
c) otázky položené pacientům, včetně instrukcí a formulářů pro odpovědi,
1.3 Souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3, označení na obalu podle přílohy č. 5, příbalová informace podle přílohy č. 4 a vzory vnějších a vnitřních obalů včetně barevné grafické úpravy
Závěry posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace předkládané podle § 26 odst. 5 písm. l) zákona o léčivech obsahují alespoň tyto údaje a dokumenty:
1.2 Formulář žádosti
K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna místa výroby účastnící se výroby daného přípravku a prohlášení kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe při výrobě surovin. Dále se připojí seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu, je-li přípravek registrován v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, kterou byla registrace udělena, a připojí se kopie všech souhrnů údajů o přípravku, jak byly schváleny členskými státy. Dále se uvede seznam zemí, ve kterých je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem zpět nebo registrace zamítnuta, zrušena nebo pozastavena, včetně sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o kterou je žádáno. V případě žádosti v rámci vzájemného uznávání registrací podle § 41 zákona o léčivech, se předloží i seznam členských států, kterých se žádost o registraci týká.
Přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován svým názvem a názvem léčivé látky nebo léčivých látek společně s lékovou formou, cestou podání, silou a konečnou úpravou včetně balení. Musí být uvedeno jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání žadatele, jde-li o fyzickou osobu, případně obchodní firma a sídlo, jde-li o právnickou osobu, společně s názvem a sídlem výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce nebo výrobců léčivé látky), a případně se jménem a adresou dovozce ze třetí země. Žadatel uvede typ žádosti a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.
Předloží se úplný obsah modulů 1 až 5 dokumentace předložené s žádostí o registraci.
1.1 Obsah
d) souhrn odpovědí pacientů s vyhodnocením výsledků,
1.10 Informace o použití u pediatrické populace
1.6.1 úvod,
Podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech musí odborníci předložit v podrobných zprávách své komentáře k dokumentům a údajům, které tvoří registrační dokumentaci, a zejména k modulům 3, 4 a 5 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace, předklinická dokumentace a klinická dokumentace). Je požadováno, aby odborníci kriticky zhodnotili jakost přípravku a šetření provedená na zvířatech a lidech a ozřejmili veškeré údaje důležité pro hodnocení. Tyto požadavky se splní předložením celkového souhrnu o jakosti, předklinického přehledu (údaje ze studií prováděných na zvířatech) a klinického přehledu, které jsou obsaženy v modulu 2 registrační dokumentace. V modulu 1 se předloží prohlášení podepsané odborníky společně se stručnou informací o jejich vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti. Uvede se profesní vztah odborníka k žadateli.
1.4 Informace o odbornících
Specifické požadavky pro různé typy žádostí jsou uvedeny v části II této přílohy.
1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí
Uvede se datum a podpis autora, informace o jeho vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti a prohlášení o vztahu autora k žadateli.
1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí
Žádosti o registraci obsahují, pokud je to potřebné, přehled hodnocení rizik, v němž jsou posouzena možná rizika pro životní prostředí vyplývající z použití a/nebo likvidace přípravku a je navrženo vhodné označení na obalu. Uvede se riziko pro životní prostředí spojené s uvolněním přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy nebo z nich sestávajících (§ 31 odst. 6 zákona o léčivech). Informace týkající se rizika pro životní prostředí se uvedou jako příloha k modulu 1. Informace se předloží v souladu s ustanoveními jiného právního předpisu9). Informace zahrnuje:
1.7 Informace o výhradním právu na trhu pro léčivý přípravek pro vzácná onemocnění
1.8 Systém řízení rizik a popis způsobu zajištění farmakovigilance
Plán řízení rizik obsahuje:
Žádosti o registraci obsahují shrnutí farmakovigilančního systému a plán řízení rizik, který popisuje systém řízení rizik.
1.9 Informace o klinických studiích
e) souhrn plánu řízení rizik.
d) opatření pro minimalizaci rizik a
c) plán poregistračních studií účinnosti,
b) farmakovigilanční plán,
a) bezpečnostní specifikaci,
1.6.6 vhodná opatření pro informování veřejnosti.
1.6.5 závěr vypracovaný s přihlédnutím k výše uvedeným informacím a ke zprávě o hodnocení rizika pro životní prostředí, v němž je navržena vhodná strategie řízení rizik; tato strategie zahrnuje s ohledem na daný geneticky modifikovaný organismus a přípravek plán poregistračního sledování a identifikaci zvláštních údajů, které je třeba uvést v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informaci,
1.6.4 zprávu o hodnocení rizika pro životní prostředí připravenou na základě informací uvedených v příloze III a IV ke směrnici 2001/18/ES a v souladu s přílohou II k uvedené směrnici,
1.6.3 informace požadované přílohami II až IV směrnice 2001/18/ES, včetně metod pro detekci a identifikaci, stejně jako jedinečný kód geneticky modifikovaného organismu a jakékoliv další informace o geneticky modifikovaném organismu nebo přípravku týkající se posouzení rizika pro životní prostředí,
1.6.2 kopii písemného souhlasu nebo souhlasů se záměrným uvolněním geneticky modifikovaného organismu do životního prostředí pro účely výzkumu a vývoje podle části B směrnice 2001/18/ES,
2. MODUL 2: SOUHRNY
Uvedou se a rozeberou kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně tabulkového zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na tabulky nebo na informace obsažené v hlavní dokumentaci předložené v modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace), v modulu 4 (předklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace). Informace obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému číslování, které jsou podrobně propracovány v pokynech Komise. Přehledy a souhrny se předloží v souladu se zásadami a požadavky stanovenými touto vyhláškou.
Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické údaje, předklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5 registrační dokumentace a poskytnout zprávy a přehledy sestavené odborníky podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech. V přehledech a souhrnech sestavených odborníky se zejména uvede, zda přípravek odpovídá uvedenému složení, zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem, toxicita přípravku, pozorované farmakologické vlastnosti, zda byly zjištěny u osob léčených přípravkem účinky odpovídající údajům uvedeným žadatelem v dokumentaci, zda léčené osoby přípravek dobře snášejí, jaké dávkování je doporučeno a jaké jsou případné kontraindikace a nežádoucí účinky. V případě potřeby se uvedou důvody pro využití bibliografických podkladů podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech.
2.1 Celkový obsah
Modul 2 zahrnuje obsah vědecké dokumentace předložené v modulech 2 až 5.
2.7.1 souhrn biofarmaceutických studií a použitých analytických metod,
2.7.2 souhrn studií klinické farmakologie,
2.6.6 toxikologie: písemný souhrn,
2.6.5 farmakokinetika: tabulkový souhrn,
2.6.4 armakokinetika: písemný souhrn,
2.6.3 farmakodynamika: tabulkový souhrn,
2.6.2 farmakodynamika: písemný souhrn,
2.6.1 úvod,
2.6.7 toxikologie: tabulkový souhrn.
Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a navrženém klinickém použití přípravku, o jehož registraci je žádáno.
2.2 Úvod
Formou celkového souhrnu jakosti se předloží přehled informací týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů. Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument odpovídá rozsahem a strukturou podrobným údajům předloženým v modulu 3.
2.3 Celkový souhrn o jakosti
2.4 Předklinický přehled
Požaduje se úplné a kritické hodnocení přípravku na zvířatech nebo in vitro. Tento přehled obsahuje rozbor a odůvodnění testovací strategie a jakýchkoliv odchylek od pokynů vztahujících se k předklinickému hodnocení. S výjimkou biologických léčivých přípravků se zahrne hodnocení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními farmakologickými a toxikologickými účinky. Analyzují se důsledky jakýchkoliv rozdílů v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi sloučeninou použitou v předklinických studiích a přípravkem, který má být uveden na trh. U biologických léčivých přípravků se vyhodnotí srovnatelnost materiálu použitého v předklinických studiích, klinických studiích a přípravku, který má být uveden na trh. Jakákoliv nová pomocná látka podléhá specifickému hodnocení bezpečnosti. Definují se charakteristiky doložené předklinickými studiemi a analyzují se důsledky nálezů pro bezpečnost přípravku při zamýšleném klinickém použití u lidí.
2.5 Klinický přehled
Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení. Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení prospěšnosti a rizik, založené na závěrech klinických studií. Požaduje se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky a cílové indikace a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika. Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji, a nevyřešené otázky.
Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in vitro, které se uvedou v tomto pořadí:
2.6 Předklinický souhrn
Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o přípravku obsažených v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických studií, studií klinické farmakologie a studií klinické účinnosti a bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií. Souhrn klinických informací se předloží v tomto pořadí:
2.7 Klinický souhrn
2.7.3 souhrn klinické účinnosti,
2.7.4 souhrn klinické bezpečnosti,
2.7.5 přehledy k jednotlivým studiím.
(6) V případech, kdy nejsou výchozí materiál a surovina, léčivá látka nebo léčivé látky nebo pomocná látka nebo pomocné látky popsány ani v Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země. V takových případech musí žadatel předložit kopii monografie společně s validací kontrolních metod obsažených v monografii a případně s překladem.
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:
3. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O PŘÍPRAVCÍCH OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY
3.1 Formát a úprava
soubor údajů
obsah
Modul 3 má tuto obecnou strukturu:
3.2.1 Léčivá látka
3.2 Obsah: základní zásady a požadavky
3.2.2 Konečný přípravek
a) léčivá látka
b) konečný přípravek
c) přílohy
d) doplňující informace ve Společenství
d) odkazy na literaturu
3.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a surovin
3.2.1.2 Výrobní proces léčivé látky
3.2.1.3 Charakterizace léčivé látky
Předloží se potvrzení struktury léčivé látky založené na fyzikálně-chemických anebo imunochemických anebo biologických metodách, stejně jako informace o nečistotách.
Předloží se údaje vyjasňující strukturu a další vlastnosti léčivé látky.
Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní kontrole léčivé látky, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické metody a jejich validace. Předloží se výsledky kontrol provedených na jednotlivých šaržích.
3.2.1.4 Kontrola léčivé látky
3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály
Uvedou a podrobně se popíšou referenční standardy. Případně se použijí chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.
3.2.1.6 Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření
Předloží se popis vnitřního obalu, systému nebo systémů jeho uzavření a jejich specifikace.
3.2.1.7 Stabilita léčivé látky
(1) Předložené chemické, farmaceutické a biologické údaje musí obsahovat veškeré důležité informace o léčivé látce nebo léčivých látkách a o konečném přípravku, tj. vývoj, výrobní proces, charakterizace a vlastnosti, postupy a požadavky pro kontrolu jakosti, stabilita a popis složení a druhu obalu a velikosti balení konečného přípravku.
(10) Se zřetelem k cizím agens se předloží informace hodnotící riziko potenciální kontaminace cizími agens, ať nevirovými nebo virovými, jak stanovují příslušné pokyny, stejně jako příslušné obecné monografie a obecné kapitoly Evropského lékopisu.
(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v kterémkoliv stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u přípravku, musí být dostatečně podrobně popsány.
(12) Jedná-li se o výrobek podle čl. 1 odst. 8 druhého pododstavce nebo čl. 1 odst. 9 druhého pododstavce nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2017/745 (dále jen „nařízení 2017/745“), zahrnuje registrační dokumentace, jsou-li k dispozici, výsledky posouzení shody té části, kterou tvoří zdravotnický prostředek, s příslušnými obecnými požadavky na bezpečnost a účinnost stanovenými v příloze I nařízení 2017/745, jež jsou obsaženy v EU prohlášení o shodě vydaném výrobcem nebo v příslušném certifikátu vydaném oznámeným subjektem, kterým se výrobci umožňuje umístit na zdravotnický prostředek označení CE. Jestliže dokumentace nezahrnuje tyto výsledky posuzování shody a jestliže se pro posuzování shody prostředku při jeho samostatném použití požaduje v souladu s nařízením 2017/745 zapojení oznámeného subjektu, požádá Ústav žadatele o poskytnutí stanoviska ke shodě té části, kterou tvoří zdravotnický prostředek, s příslušnými obecnými požadavky na bezpečnost a účinnost stanovenými v příloze I nařízení 2017/745 vydaného oznámeným subjektem jmenovaným v souladu s nařízením 2017/745 pro příslušný typ prostředku.
(2) Předloží se dva hlavní bloky informací týkající se léčivé látky nebo léčivých látek a konečného přípravku.
(3) V tomto modulu musí být dále dodány podrobné informace o výchozích materiálech a surovinách použitých při výrobních operacích u léčivé látky nebo léčivých látek a o pomocných látkách obsažených v konečném přípravku.
(4) Všechny postupy a metody použité při výrobě a kontrole léčivé látky a konečného přípravku musí být popsány dostatečně podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost Ústavu. Všechny kontrolní metody musí odpovídat současnému stavu vědeckého pokroku a musí být validovány. Předloží se výsledky validačních studií. V případě kontrolních metod uvedených v Evropském lékopisu může být tento popis nahrazen odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a obecnou stať nebo obecné statě.
(5) Monografie Evropského lékopisu se použijí na všechny látky, přípravky a lékové formy, které jsou v něm uvedené. S ohledem na ostatní látky se požaduje dodržování požadavků Českého lékopisu. Pokud však byl materiál uvedený v Evropském lékopisu nebo v lékopisu členského státu vyroben způsobem, jenž může zanechat nečistoty nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a musí být popsána vhodná kontrolní metoda. V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo v Českém lékopisu mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může Ústav požadovat od držitele rozhodnutí o registraci vhodnější specifikace. Ústav informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům odpovědným za daný lékopis podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích. V případě analytických metod uvedených v Evropském lékopisu se tento popis nahradí v každém příslušném oddíle odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a obecnou stať nebo obecné statě.
(7) Pokud jsou léčivá látka anebo surovina a výchozí materiál nebo pomocná látka nebo pomocné látky předmětem monografie Evropského lékopisu, může žadatel požádat o certifikát shody, který, je-li udělen Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, se předloží v příslušném oddíle tohoto modulu. Uvedené certifikáty shody s monografií Evropského lékopisu platí jako náhrada příslušných údajů odpovídajícího oddílu popsaných v tomto modulu. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že výrobní proces nebyl od vydání certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv změněn.
(8) Pro dobře definovanou léčivou látku může výrobce léčivé látky nebo žadatel zařídit, aby
V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají Ústavu; tyto dokumenty a údaje se rovněž dodají žadateli, pokud se týkají otevřené části základního dokumentu o léčivé látce.
byly dodány v odděleném dokumentu výrobcem léčivé látky přímo Ústavu jako základní dokument o léčivé látce (drug master file). Nejsou-li tyto údaje předloženy Ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za úplnou.
(9) Specifická opatření ohledně prevence přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií (materiály původu z přežvýkavců): v každém stádiu výrobního procesu musí žadatel prokázat soulad použitého materiálu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Soulad s uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií Evropského lékopisu uděleným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.
3.2.2.1 Popis a složení konečného přípravku
Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho uzavření, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.
3.2.2.2 Farmaceutický vývoj
Studie popsané v této kapitole mohou být odlišné od rutinních kontrolních zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být identifikovány a popsány kritické parametry složení a vlastnosti procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží, účinky a jakost přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o předklinických studiích) a modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k žádosti o registraci.
3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku
Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.
Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytickou metodu pro zkoušení konečného přípravku, která nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, pokud podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).
3.2.2.4 Kontrola pomocných látek
Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku překročit v okamžiku vyrobení ±5 %.
Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství materiálu a prošly stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.
Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během doby použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich validaci.
3.2.2.5 Kontrola konečného přípravku
3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály
Uvedou se a podrobně popíšou referenční standardy použité pro zkoušení konečného přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se léčivé látky.
Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření, včetně totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací. Specifikace musí obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží metody, které nejsou uvedeny v lékopisu, včetně validace.
Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen stručný popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má funkci, se předloží doplňující informace.
3.2.2.7 Vnitřní obal konečného přípravku a systém jeho uzavření
3.2.2.8 Stabilita konečného přípravku
1. obecné informace
2. výroba
3. charakterizace
4. kontrola léčivé látky
5. referenční standardy nebo materiály
6. vnitřní obal a systém jeho uzavření
7. stabilita
1. popis a složení přípravku
2. farmaceutický vývoj
3. výroba
4. kontrola pomocných látek
5. kontrola konečného přípravku
6. referenční standardy nebo materiály
7. vnitřní obal a systém jeho uzavření
8. stabilita
1. výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé přípravky)
2. hodnocení bezpečnosti cizích agens
3. pomocné látky
1. schéma validace procesu pro přípravek
2. zdravotnický prostředek
3. certifikát nebo certifikáty shody
4. přípravky obsahující nebo využívající ve výrobní procesu materiály zvířecího a/nebo lidského původu (TSE procedura)
Předloží se strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie, struktura molekuly a relativní molekulová hmotnost. U biotechnologických léčivých přípravků se případně předloží schematická sekvence aminokyselin a relativní molekulová hmotnost. Poskytne se výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých vlastností léčivé látky, včetně biologické účinnosti u biologických léčivých přípravků.
a) Poskytne se informace o názvosloví léčivé látky, včetně doporučeného mezinárodního nechráněného názvu (INN), případně názvu podle Evropského lékopisu a chemického názvu nebo názvů.
Jakákoliv jiná látka použitá při výrobě nebo extrakci léčivé látky, z níž však léčivá látka přímo nepochází, jako jsou činidla, kultivační média, fetální telecí sérum, přísady, pufry použité při chromatografii aj., se označují jako suroviny.
b) Pro účely této přílohy se výchozími materiály rozumějí všechny materiály, z nichž je vyrobena nebo extrahována léčivá látka.
Pro biologické léčivé přípravky se výchozími materiály rozumějí jakékoliv látky biologického původu, jako jsou mikroorganismy, orgány a tkáně buď rostlinného, nebo zvířecího původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve nebo plazmy) lidského nebo zvířecího původu a biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty, ať jsou rekombinantní nebo ne, včetně primárních buněk).
a) Popis výrobního procesu léčivé látky je závazkem žadatele s ohledem na výrobu léčivé látky. Pro přiměřený popis výrobního procesu a jeho kontrol se předloží informace stanovené v pokynech zveřejněných agenturou.
b) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě léčivé látky s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
Uvede se výčet surovin a doloží se také jejich jakost a kontroly.
c) Pro biologické léčivé přípravky se použijí tyto doplňující požadavky:
Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.
Inokula, buněčné banky, směsi séra nebo plazmy a další materiály biologického původu a, je-li to možné, materiály, z nichž pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.
Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.
S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat soulad léčivé látky s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.
Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.
U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy musí být v souladu s ustanoveními části III této přílohy popsán a doložen původ a kritéria a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího materiálu.
Výroba vakcín musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro bakteriální a virové vakcíny musí být vlastnosti infekčního agens prokázány v inokulu. Pro živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností infekčního agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí být vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby.
Musí být popsán a doložen původ a historie výchozích materiálů.
d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický krok, případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace procesu a/nebo hodnotící studie.
e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, pokud další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.
f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během vývoje ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby léčivé látky.
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod.
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.
a) podrobný popis výrobního procesu,
b) kontroly jakosti během výroby a
c) validace procesu
A. Uvede se popis konečného přípravku a jeho složení. Tyto informace musí zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného přípravku, jejich množství v jednotce a funkci složek pro
B. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek přípravků, se rozumí
C. Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivé látce nebo léčivých látkách konečných přípravků se vždy uvedou pro každou léčivou látku podle dané lékové formy hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování, nebo v jednotce hmotnosti nebo objemu.
D. Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo částí molekuly.
F. U přípravků obsahujících novou léčivou látku [§ 1 odst. 2 písm. c)] se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků předkládaných v České republice k registraci po jejich registraci v některém členském státě musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno tak, jak bylo uvedeno v rámci takové registrace.
G. Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické účinnosti. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.
a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně jako klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.
b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a koncentraci.
c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované cestě podání a použití.
d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení nebo složeních.
e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, uvede se a doloží každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.
f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako rozdíly mezi výrobním procesem nebo procesy použitými k výrobě pilotních klinických šarží a procesem použitým k výrobě navrženého konečného přípravku.
g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému jeho uzavření použitého pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se vezmou v úvahu možné interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem.
h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být mikrobiologické vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem a musí být doloženy, jak tento lékopis předepisuje.
i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem nebo rozpouštědly k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
Pro tento účel musí obsahovat alespoň
a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci (§ 26 odst. 5 písm. d) zákona o léčivech) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění konzistence výrobního procesu.
c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro kritické kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním procesu.
a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či pomocných látek s vyznačením, ve kterém stádiu výrobního procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití. Barvivo musí v každém případě splňovat požadavky jiných právních předpisů.11) K ověření stanovených kritérií čistoty se použijí metody analýzy, jimiž se ověřuje splnění kritérií pro čistotu u některých přídatných látek použitých v potravinách.
b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich odůvodnění. Analytické metody musí být popsány a řádně validovány.
Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné zvířecí spongiformní encefalopatie Evropského lékopisu nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.
c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo zvířecího původu.
S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat i pro pomocné látky, že přípravek je vyroben v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.
d) Nová pomocná látka:
Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejné struktuře jako dokument týkající se léčivé látky (3.2.1).
Pro pomocnou látku nebo pomocné látky použité poprvé v přípravku nebo novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě, charakterizaci a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o bezpečnosti, jak předklinické, tak klinické, podle formátu výše popsaného pro léčivou látku.
Informace o nové pomocné látce může být předložena jako samostatný dokument ve formátu sledujícím předcházející odstavce. Pokud žadatel není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument musí být žadateli k dispozici pro předložení Ústavu.
Klinické studie se předloží v modulu 5.
Doplňující informace o studiích toxicity s novou pomocnou látkou se předloží v modulu 4 dokumentace.
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod; v případě vakcín se případně předloží informace o kumulativní stabilitě.
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.
1.1 názvosloví
1.2 struktura
1.3 obecné vlastnosti
2.1 výrobce nebo výrobci
2.2 popis výrobního procesu a jeho kontrol
2.3 kontrola materiálů
2.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
2.5 validace a/nebo hodnocení procesu
2.6 vývoj výrobního procesu
3.1 objasnění struktury a dalších vlastností
3.2 nečistoty
4.1 specifikace
4.2 analytické metody
4.3 validace analytických metod
4.4 analýzy šarží
4.5 odůvodnění specifikace
7.1 souhrn a závěry o stabilitě
7.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období
7.3 údaje o stabilitě
2.1 složky přípravku
2.2 přípravek
2.3 vývoj výrobního procesu
2.4 vnitřní obal a systém jeho uzavření
2.5 mikrobiologické vlastnosti
2.6 kompatibilita
3.1 výrobce nebo výrobci
3.2 složení šarže
3.3 popis výrobního procesu a jeho kontrol
3.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
3.5 validace a/nebo hodnocení procesu
4.1 specifikace
4.2 analytické metody
4.3 validace analytických metod
4.4 odůvodnění specifikace
4.5 pomocné látky lidského nebo zvířecího původu
4.6 nové pomocné látky
5.1 specifikace
5.2 analytické metody
5.3 validace analytických metod
5.4 analýzy šarží
5.5 charakterizace nečistot
5.6 odůvodnění specifikace
8.1 souhrn a závěry o stabilitě
8.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období
8.3 údaje o stabilitě
a) léčivou látku nebo léčivé látky,
b) pomocnou látku nebo pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně atd.,
c) složky vnější vrstvy přípravků určených k vnitřnímu užití nebo jinému podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální tobolky, obalené tablety, potahované tablety atd.),
d) tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.
a) v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,
b) v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN) doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud takový název neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název ani přesné vědecké označení, jsou popsány údaji o původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,
c) v případě barviv označení „E“ kódem podle jiného právního předpisu10).
1. údaje o různých stupních výroby, včetně kontroly procesu a odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,
2. v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,
3. experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek kritický,
4. pro sterilní léčivé přípravky podrobnosti o používaných procesech sterilizace a/nebo aseptických postupech,
5. podrobné složení šarže, včetně nadsazení.
2.1.1 léčivá látka
2.1.2 pomocné látky
2.2.1 vývoj složení
2.2.2 nadsazení
2.2.3 fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti
a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu k příslušnému patologickému stavu;
(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho skladování, musí být vyhodnoceny toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.
(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti pomocné látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.
(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé přípravky a přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být potřebné přizpůsobit požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům; provedený program zkoušení žadatel zdůvodní. Při vytváření programu zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:
(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat
Kromě toho je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace o léčebném a toxickém potenciálu přípravku.
4.2.3 Toxikologie
Studie těchto různých fází se provede zejména pomocí fyzikálních, chemických nebo případně biologických metod a sledováním farmakodynamického působení samotné látky.
Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a extrapolaci mezi použitými zvířecími modely a člověkem.
Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je nezbytné. V případě nových kombinací známých látek, které byly prostudovány v souladu s ustanoveními této vyhlášky, nemusí být farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity a klinické hodnocení odůvodní jejich vynechání.
In vitro studie mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského materiálu pro srovnání se zvířecím (vazba na bílkoviny, metabolismus, interakce mezi léčivými přípravky).
4.2.2 Farmakokinetika
Farmakokinetikou se rozumí studie osudu léčivé látky a jejích metabolitů v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce, metabolismu (biotransformace) a vylučování léčivé látky a jejích metabolitů.
Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve kterých jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u lidí, a v případě chemoterapeutických látek (antibiotik atd.) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než jejich farmakodynamických účincích (např. četná diagnostika).
Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.
4.2.1 Farmakologie
V případě farmakodynamických interakcí přípravku mohou být důvodem pro zkoušky kombinací léčivých látek buď farmakologické předpoklady, nebo údaje o léčebném účinku. V případě farmakologických předpokladů musí farmakodynamická studie prokázat ty interakce, které mohou vést k tomu, že kombinace má význam v léčebném použití. V případě údajů o léčebném účinku, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace opírá o klinické hodnocení, musí zkoušky objasnit, zda očekávané účinky kombinace mohou být prokázány u zvířat, a musí být hodnocena alespoň významnost jakýchkoliv vedlejších účinků.
4.1.2.5 odkazy na literaturu
4.1.2.4 jiné studie toxicity
4.1.2.3 toxikologie
4.1.2.2 farmakokinetika
4.1.2 právy o studiích
4.1.2.1 farmakologie
4.1.1 obsah
2. Žadatel prostuduje možné nežádoucí farmakodynamické účinky látky na fyziologické funkce. Tato vyšetření se provedou při expozicích odpovídajících předpokládanému léčebnému rozsahu a vyšších. Experimentální techniky, pokud nejde o standardní postupy, musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející musí ověřit jejich platnost. Musí se vyšetřit jakékoliv podezření na změnu odezvy po opakovaném podání.
1. Musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se navrženého léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a validované testy, jak in vivo, tak in vitro. Nové experimentální techniky musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat. Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek dávka-účinek, čas-účinek. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s údaji týkajícími se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.
1. in vitro
a) primární farmakodynamika
b) sekundární farmakodynamika
c) farmakologie vztahující se k bezpečnosti
d) farmakodynamické interakce
a) analytické metody a zprávy o validaci
b) absorpce
c) distribuce
d) metabolismus
e) vylučování
f) farmakokinetické interakce (předklinické)
h) jiné farmakokinetické studie
a) toxicita po jednorázovém podání
b) toxicita po opakovaném podání
c) genotoxicita
d) karcinogenita
e) reprodukční a vývojová toxicita
f) místní snášenlivost
a) antigenicita
b) imunotoxicita
c) mechanistické studie
d) závislost
e) metabolity
f) nečistoty
g) jiné
Zkoušení místní snášenlivosti se provádí s přípravkem vyvinutým pro humánní použití, přičemž u kontrolní skupiny nebo skupin se použije vehikulum anebo pomocné látky. Je-li to potřebné, zahrnou se pozitivní kontroly za použití referenčních látek.
f) Místní snášenlivost
Účelem studií místní snášenlivosti je zjistit, zda jsou přípravky (jak léčivé, tak pomocné látky) snášeny na místech těla, která mohou přijít do styku s přípravkem v důsledku jeho podání při klinickém použití. Strategie zkoušení musí být taková, aby jakékoliv mechanické účinky podání nebo čistě fyzikálně-chemické působení přípravku mohly být odlišeny od toxických a farmakodynamických účinků.
Plán zkoušek místní snášenlivosti (výběr druhu, trvání, četnost a cesta podání, dávky) závisí na problému, který má být prostudován, a na navržených podmínkách podání v klinickém použití. Pokud je to potřebné, vyhodnotí se reverzibilita místních poškození.
Studie na zvířatech mohou být nahrazeny validovanými in vitro zkouškami za předpokladu, že výsledky zkoušek jsou srovnatelné kvality a využitelnosti pro účel hodnocení bezpečnosti.
U chemických látek používaných na kůži nebo sliznice (např. dermálně, rektálně, vaginálně) se vyhodnotí sensibilizační potenciál alespoň u jednoho ze současně dostupných testovacích systémů (test na morčatech nebo test na místních lymfatických uzlinách).
Prostudování možného poškození samčí nebo samičí reprodukční funkce, stejně jako škodlivých účinků na potomstvo se musí provést vhodnými zkouškami. Tyto zkoušky zahrnují studie účinku na reprodukční funkci dospělých samců nebo samic, studie toxických a teratogenních účinků ve všech stádiích vývoje od početí po pohlavní zralost, stejně jako latentních účinků, byl-li hodnocený přípravek podáván březí samici. Vynechání těchto zkoušek musí být dostatečně odůvodněno. V závislosti na předpokládaném použití přípravku mohou být potřebné doplňující studie zaměřené na vývoj, v nichž je přípravek podáván potomkům.
e) Reprodukční a vývojová toxicita
Studie embryonální/fetální toxicity se zpravidla provádějí na dvou druzích savců, z nichž by jeden neměl být hlodavec. Peri- a postnatální studie se provedou alespoň na jednom druhu. Pokud je známo, že metabolismus přípravku je u určitého druhu podobný jako u člověka, je žádoucí zařadit tento druh. Je také žádoucí, aby jeden z druhů byl stejný jako ve studiích toxicity po opakovaném podání. Při stanovování plánu studie se vezme v úvahu stav vědeckého poznání v době předložení žádosti.
Zpravidla jsou vyžadovány zkoušky k odhalení karcinogenních účinků:
d) Karcinogenita
c) Genotoxicita
Účelem studie mutagenního a klastogenního potenciálu je odhalit změny, které může látka způsobit v genetickém materiálu jedinců nebo buněk. Mutagenní látky mohou představovat ohrožení zdraví způsobené tím, že vystavení mutagenu přináší riziko vyvolání mutací zárodečných buněk s možností dědičných onemocnění a riziko somatických mutací, včetně takových, které vedou k rakovině. Tyto studie jsou povinné pro jakoukoliv novou látku.
Zkouškou toxicity po jednorázovém podání se rozumí kvalitativní a kvantitativní studie toxických reakcí, které mohou být důsledkem jednorázového podání léčivé látky nebo látek obsažených v přípravku, a to v poměru a fyzikálně-chemickém stavu, v jakém jsou přítomny ve skutečném přípravku. Zkouška toxicity po jednorázovém podání musí být provedena v souladu s příslušnými pokyny zveřejněnými agenturou.
a) Toxicita po jednorázovém podání
Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení jakýchkoliv fyziologických a/nebo anatomicko-patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.
Zpravidla se provádějí dvě zkoušky: jedna krátkodobá, trvající dva až čtyři týdny, druhá dlouhodobá. Trvání dlouhodobé zkoušky závisí na podmínkách klinického použití. Účelem této zkoušky je popsat potenciální nežádoucí účinky, jimž by měla být věnována pozornost při klinických studiích. Trvání zkoušky je stanoveno v příslušných pokynech zveřejněných agenturou.
b) Toxicita po opakovaném podání
4. MODUL 4: PŘEDKLINICKÉ ZPRÁVY
2. in vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení)
1. dlouhodobé studie
2. krátkodobé nebo střednědobé studie
3. jiné studie
1. fertilita a časný embryonální vývoj
2. embryonální/fetální vývoj
3. prenatální a postnatální vývoj
4. studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je potomstvo dále hodnoceno
1. Tyto studie se provádějí u každého přípravku, u něhož se očekává klinické používání po delší období pacientova života, buď kontinuálně nebo opakovaně s přestávkami.
2. Tyto studie jsou doporučené u některých přípravků, pokud existuje pochybnost o jejich karcinogenním potenciálu, např. na základě přípravku téže skupiny nebo podobné struktury jako u přípravku se známými karcinogenními účinky nebo na základě důkazu ze studií toxicity po opakovaném podání.
3. Studie s nesporně genotoxickými sloučeninami nejsou nutné; o těchto sloučeninách se předpokládá, že se jedná u všech živočišných druhů o karcinogeny, které znamenají ohrožení pro člověka. Pokud je takový přípravek určen k chronickému podávání člověku, může být potřebná chronická studie, aby byly detekovány časné tumorigenní účinky.
4.2 Obsah: základní zásady a požadavky
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.
4.1 Formát a úprava
Modul 4 má tuto obecnou strukturu:
b) musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního potenciálu. Jde-li o důsledky působení jiných složek než léčivých látek, může jejich validované odstranění nahradit příslušnou studii.
a) všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být navrženy s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s nimi,
b) farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být věrohodné a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se matematické a statistické postupy při navrhování experimentálních metod a při hodnocení výsledků.
5.1 Formát a úprava
Modul 5 má tuto obecnou strukturu:
5.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti
Pokud je již přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se informace týkající se nežádoucích účinků daného přípravku v těchto zemích a přípravků obsahujících stejnou léčivou látku nebo léčivé látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.
5.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
5.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
5.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
5.2.2 Zprávy o studiích farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů
Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumí všechny bílkoviny, buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských zdrojů, které se použijí in vitro nebo ex vivo k hodnocení farmakokinetických vlastností léčivé látky. Předloží se zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu a interakcí léčivé látky a studiích využívajících jiných lidských biomateriálů.
5.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích
Navíc se provede hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné prokázat bioekvivalenci pro přípravky uvedené v § 27 zákona o léčivech.
Předloží se zprávy o studiích biologické dostupnosti, zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích korelace in vivo - in vitro a bioanalytické a analytické metody.
5.1.4 odkazy na literaturu
5.1.3 zprávy o klinických studiích
5.1.2 tabulkový výčet klinických studií
j) Jestliže je přípravek určen pro dlouhodobé podávání, předloží se údaje o jakékoliv změně farmakologického účinku po opakovaném podání a také se stanoví dlouhodobé dávkování.
5. MODUL 5: ZPRÁVY O KLINICKÝCH STUDIÍCH
1. zprávy o studiích biologické dostupnosti
2. zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence
3. zprávy o studiích korelace in vitro - in vivo
4. zprávy o bioanalytických a analytických metodách
1. zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny
2. zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí
3. zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů
1. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů
2. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u pacientů
3. zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na farmakokinetiku
4. zprávy o studiích vlivu vnějších faktorů na farmakokinetiku
5. zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci
1. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u zdravých subjektů
2. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u pacientů
1. zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace
2. zprávy o nekontrolovaných klinických studiích
3. zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie, včetně jakýchkoliv formálně integrovaných analýz, meta-analýz a překlenovacích analýz
4. jiné zprávy o studiích
1. absorpce (rychlost a rozsah),
2. distribuce,
3. metabolismus,
4. vylučování.
1. vztahu dávky a odpovědi a jeho časového průběhu,
2. zdůvodnění dávkování a podmínek podávání,
3. způsobu účinku, pokud je to možné.
(3) nebyla vůbec léčena,
(4) dostávala placebo,
(5) dostávala jiný přípravek se známým účinkem,
(6) byla léčena jiným způsobem než pomocí přípravků,
5.1.1 obsah zpráv o klinických studiích
6. podrobnosti o pacientech, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, např. starší lidé, děti, ženy během těhotenství nebo menstruace nebo pacienti, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost,
7. parametry nebo kritéria hodnocení účinnosti a výsledky vztažené k těmto parametrům,
8. statistické hodnocení výsledků, pokud je vyžadováno plánem hodnocení, včetně variability.
1. jakýchkoli příznacích návyku, závislosti nebo obtížného odvykání pacientů od přípravku,
2. jakýchkoli pozorovaných interakcích s jinými současně podávanými přípravky,
3. kritériích, na jejichž základě se vyloučí určití pacienti z hodnocení,
4. všech úmrtích, která nastala během hodnocení nebo v období následného sledování.
i) Úplné nebo částečné vynechání údajů musí být vysvětleno. Pokud se v průběhu hodnocení vyskytnou neočekávané výsledky, musí být provedeny a vyhodnoceny další předklinické toxikologické a farmakologické zkoušky.
h) Údaje o nové kombinaci léčivých látek musí být totožné s těmi, které jsou požadovány pro nové přípravky, a musí prokázat bezpečnost a účinnost kombinace.
g) Zkoušející dále vždy uvede svá pozorování o
f) Klinická pozorování se shrnou pro každé hodnocení a uvede se
e) Výše uvedené údaje o klinických hodnoceních se předloží Ústavu. Po dohodě s Ústavem však žadatel může část těchto informací vynechat. Úplná dokumentace se předloží neprodleně na vyžádání.
Zkoušející vyjádří ve svých závěrech k experimentálním výsledkům stanovisko k bezpečnosti přípravku za běžných podmínek použití, jeho snášenlivosti, účinnosti a jakékoliv účelné informace týkající se indikací, kontraindikací, dávkování a průměrného trvání léčby, stejně jako jakýchkoliv zvláštních opatření, která mají být přijata při léčbě, a klinických příznacích předávkování. Při sdělování výsledků multicentrické studie vyjádří hlavní zkoušející jménem všech zúčastněných pracovišť ve svých závěrech stanovisko k bezpečnosti a účinnosti hodnoceného přípravku.
– osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici,
d) Údaje o každém klinickém hodnocení, uvedené v následujících dokumentech, musí být natolik podrobné, aby umožnily vytvoření objektivního úsudku. Jde o tyto dokumenty:
– protokol včetně odůvodnění, cílů a statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností o použitém hodnoceném přípravku,
– seznam zkoušejících, přičemž u každého z nich musí být uvedeno jeho jméno, adresa, pracovní zařazení, kvalifikace a zastávané povinnosti při provádění klinického hodnocení, místo, kde bylo hodnocení provedeno, a souhrn informací o každém jednotlivém pacientovi, včetně formulářů záznamů každého subjektu hodnocení,
– závěrečná zpráva podepsaná zkoušejícím a u multicentrických hodnocení všemi zkoušejícími nebo hlavním zkoušejícím.
– nebo po dobu nejméně 2 let po formálním přerušení klinického vývoje hodnoceného přípravku.
Navíc pro hodnocení prováděná ve Společenství, držitel rozhodnutí o registraci musí učinit doplňující opatření pro archivaci dokumentace v souladu s ustanoveními zákona o léčivech, jeho prováděcích předpisů a pokyny Ústavu, Komise a agentury. Jakákoliv změna vlastnictví údajů musí být doložena. Všechny údaje a dokumenty musí být zpřístupněny na žádost Ústavu.
Zadavatel nebo jiný vlastník údajů uchovává veškerou další dokumentaci týkající se hodnocení do té doby, dokud je přípravek registrován. Tato dokumentace zahrnuje: protokol včetně zdůvodnění, cílů, statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je hodnocení prováděno a řízeno, a podrobností o hodnoceném přípravku, referenčním přípravku anebo použitém placebu; standardní operační postupy; veškerá písemná stanoviska k protokolu a postupům; soubor informací pro zkoušejícího; formuláře záznamů každého subjektu hodnocení; závěrečnou zprávu; osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici. Závěrečnou zprávu uchovává zadavatel nebo následný vlastník po dobu 5 let po skončení platnosti registrace přípravku.
Lékařská dokumentace subjektů hodnocení se uchovává v souladu s právními předpisy, a to po nejdelší dobu požadovanou vnitřními předpisy zdravotnického zařízení. Dokumentace však může být uchovávána i po delší dobu, jestliže to stanoví dohoda se zadavatelem či je to vyžadováno příslušnými orgány členského státu Společenství. Zadavatel je odpovědný za informování zdravotnického zařízení o tom, že dokumentace klinického hodnocení již nemusí být dále uchovávána.
– nebo po dobu nejméně 2 let po udělení poslední registrace ve Společenství, pokud nejsou předloženy nebo není záměrem předložit žádné další žádosti o registraci ve Společenství,
– po dobu nejméně 15 let po dokončení nebo přerušení hodnocení,
c) Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby základní dokumenty ke klinickému hodnocení (včetně formulářů záznamů subjektů hodnocení) kromě lékařské dokumentace subjektů hodnocení byly uchovávány vlastníky údajů
b) Klinickým hodnocením musí vždy předcházet dostatečné farmakologické a toxikologické zkoušky provedené na zvířatech v souladu s požadavky modulu 4 této přílohy. Klinická hodnocení se provádí v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, která zajistí, že zkoušející se seznámí se závěry vyplývajícími z farmakologických a toxikologických studií, žadatel poskytne zkoušejícímu alespoň soubor informací pro zkoušejícího, který obsahuje všechny důležité informace známé před zahájením klinického hodnocení, včetně chemických, farmaceutických a biologických údajů, toxikologických, farmakokinetických a farmakodynamických údajů u zvířat a výsledků dřívějších klinických hodnocení s dostatečnými údaji pro odůvodnění povahy, rozsahu a trvání navrženého hodnocení, přičemž úplné farmakologické a toxikologické zprávy poskytne na vyžádání. Pro materiály lidského nebo zvířecího původu se využijí všechny dostupné prostředky k zajištění bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens před zahájením hodnocení.
a) Klinické údaje, které se předkládají podle § 26 zákona o léčivech, musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska o tom, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Základním požadavkem je předložení výsledků všech klinických hodnocení, jak příznivých, tak nepříznivých.
Pokud se podle příslušných pokynů agentury předkládají formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném pořadí jako zprávy o klinických studiích a označené identifikátorem studie.
5.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:
5.2 Obsah: základní zásady a požadavky
a) zprávy o biofarmaceutických studiích
b) zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů
c) zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
d) zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
f) zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
h) zprávy o poregistrační zkušenosti
Musí být popsány klinicky významné charakteristiky, včetně důsledků údajů o kinetice pro schémata dávkování zejména u rizikových pacientů, a rozdíly mezi člověkem a zvířecími druhy použitými v předklinických studiích.
Kromě standardních farmakokinetických studií s mnohonásobnými vzorky se mohou otázkami vlivu vnitřních a vnějších faktorů na variabilitu vztahu mezi dávkou a farmakokinetickou odezvou zabývat také analýzy farmakokinetiky v populaci založené na malém počtu vzorků získaných z klinických studií. Předloží se zprávy o studiích farmakokinetiky a počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů a u pacientů, zprávy o studiích farmakokinetiky k hodnocení vlivu vnitřních a vnějších faktorů a zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci.
a) Musí být popsány následující farmakokinetické charakteristiky:
b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakokinetické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo látkami.
a) Prokáže se farmakodynamický účinek vztažený k účinnosti, včetně
Popíše se farmakodynamické působení, které se nevztahuje k účinnosti. Prokázání farmakodynamických účinků u lidí není samo o sobě dostačující ke zdůvodnění závěrů vztahujících se k jakémukoli potenciálnímu léčebnému účinku.
b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakodynamické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo léčivými látkami.
- Pokud je to možné, a zejména při hodnoceních, při kterých nemůže být účinek přípravku objektivně měřen, musí být podniknuty kroky k vyloučení zkreslení, včetně využití postupů randomizace a zaslepení.
Obecně se klinická hodnocení provádí jako „kontrolovaná klinická hodnocení“ a pokud možno randomizovaně a případně proti placebu a proti zavedenému přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní léčba se při hodnocení bude lišit případ od případu a bude též záviset na etických úvahách a terapeutické oblasti; v některých případech může být vhodnější porovnávat účinnost nového přípravku s účinností zavedeného přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou spíše než s účinkem placeba.
Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí do změn dávky nebo potřeby současného podávání dalších přípravků, k závažným nežádoucím příhodám, k příhodám vedoucím k vyloučení subjektu a smrti. Musí být identifikováni všichni pacienti nebo skupiny pacientů, kterým hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována potenciálně zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším lidem, lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří mohou být přítomni v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení bezpečnosti na možná použití přípravku.
- Protokol hodnocení musí obsahovat důkladný popis použitých statistických metod, počet pacientů a důvody pro jejich zařazení (včetně výpočtů vypovídací síly hodnocení), hladinu významnosti, která má být použita, a popis statistické jednotky. Musí být doložena opatření přijatá k vyloučení zkreslení, zejména způsoby randomizace. Zahrnutí velkého počtu subjektů do hodnocení nesmí být považováno za dostatečnou náhradu řádně kontrolovaného hodnocení.
5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace
Předloží se uvedené zprávy.
5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích
1. počet a pohlaví léčených subjektů,
2. výběr a věkové složení skupin hodnocených pacientů a srovnávací testy,
3. počet pacientů vyřazených předčasně z hodnocení a důvody pro takové vyřazení,
4. pokud byla kontrolovaná hodnocení provedena za výše uvedených podmínek, údaje o tom, zda kontrolní skupina
5. četnost pozorovaných nežádoucích účinků,
b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, včetně podrobného popisu postupu použitého při vyhledávání údajů a v případě, že v přehledu nejsou uvedeny všechny nalezené zdroje informací, pak i postupu zvoleného k jejich výběru a odůvodnění jejich zařazení. Přitom se přihlédne ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou kromě bibliografických údajů ze zkoušek a hodnocení sloužit i další bibliografické údaje (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie atd.), pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno jejich použití. Dále by měl být doložen vztah přípravku k přípravkům zmiňovaným v literárních přehledech;
1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ
Pro přípravky, jejichž léčivá látka nebo léčivé látky mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech se použijí tato zvláštní pravidla. Žadatel předloží moduly 1, 2 a 3 popsané v části I této přílohy. V modulech 4 a 5 se doloží předklinické a klinické vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií. Dobře zavedené léčebné použití se doloží následujícími specifickými pravidly:
e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.
d) v předklinickém a klinickém přehledu musí být vysvětlena relevance všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Musí být rozhodnuto, zda může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace i přes existující rozdíly;
c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím údajům a v předklinickém a klinickém přehledu musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti, přestože některé studie chybí;
– stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a
– kvantitativní aspekty používání látky,
a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného léčebného použití“ složek přípravků, jsou:
– soulad vědeckých hodnocení.
Pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití různých látek a způsobů použití mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití složky přípravku a způsobu jejího použití nesmí být kratší než 10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako přípravku ve Společenství. Pravidla pro dobře zavedené léčebné použití lze využít pouze pro takové léčebné použití látky, které splňuje zásady uvedené v tomto písmenu;
– doba, po kterou je látka používána,
2.3 hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč nebyly studie provedeny s ohledem na související pokyny agentury k hodnocení biologické dostupnosti a bioekvivalence,
2.2 souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých látek, stejně jako konečného přípravku (a případně příslušných rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo pro přípravek určený na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,
U těchto přípravků jsou předklinické a klinické přehledy a souhrny zejména zaměřeny na tyto prvky:
Žádosti založené na § 27 odst. 1 zákona o léčivech musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji prokazujícími biologickou dostupnost a bioekvivalenci s původním přípravkem za předpokladu, že původní přípravek není biologickým léčivým přípravkem (bod 4).
2. GENERICKÉ PŘÍPRAVKY
2.1 opodstatnění nepředložení předklinických zkoušek a klinických hodnocení,
2.6 případně by měl žadatel k prokázání podobnosti předložit doplňující údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů, izomerů nebo derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti.
2.5 každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo odvoditelné z vlastností původního přípravku a/nebo jeho terapeutické skupiny, by mělo být probráno v předklinických a klinických přehledech a souhrnech a doloženo zveřejněnou literaturou a/nebo doplňujícími studiemi,
2.4 aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a předložené žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články publikované v časopisech s odborným posouzením,
Pokud je nově registrovaný přípravek určen pro odlišné léčebné použití než původní registrovaný přípravek nebo je předložen v odlišné lékové formě nebo má být podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s odlišným dávkováním, musí být předloženy výsledky odpovídajících toxikologických a farmakologických zkoušek anebo klinických hodnocení.
3. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE POŽADOVANÉ VE SPECIFICKÝCH SITUACÍCH
Pokud léčivá látka v generickém přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem/izomerem, musí být doloženo, že u složky nedochází k takové změně farmakokinetiky, farmakodynamiky a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud ke změně profilu bezpečnost/účinnost dochází, považuje se toto spojení za novou léčivou látku.
Pokud žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci biologický léčivý přípravek, jak je definovaný v části I bodě 3.2 této přílohy, s odkazem na původní přípravek registrovaný ve Společenství, použije se tento postup:
Pokud údaje požadované podle ustanovení § 27 odst. 5 zákona o léčivech neumožňují důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků, musí být předloženy doplňující údaje, zejména toxikologický a klinický profil.
Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu zveřejněného agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických léčivých přípravků. V případě, že původní registrovaný přípravek má více než jednu indikaci, musí být účinnost a bezpečnost přípravku, deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána odděleně pro každou deklarovanou indikaci.
4. PODOBNÉ BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Druh a množství doplňujících údajů, které je třeba předložit, musí být v souladu s příslušnými kritérii stanovenými jiným právním předpisem4) a souvisejícími pokyny Komise, agentury a upřesňujícími pokyny Ústavu.
3 údaje, které mají být předloženy nesmí být omezeny na moduly 1, 2 a 3 (farmaceutické, chemické a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti.
Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5) pro přípravek s fixní kombinací. Důraz se klade především doložení klinické výhodnosti přípravku s fixní kombinací nad monoterapií jednotlivými komponentami. V případě potřeby se předloží informace o místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k cizím agens.
Žádosti založené na § 27 odst. 8 zákona o léčivech se týkají nových přípravků, které sestávají alespoň ze dvou léčivých látek, jež nebyly dříve ve Společenství jako přípravek s fixní kombinací.
5. PŘÍPRAVKY S FIXNÍ KOMBINACÍ
- žadatel ukončí ve lhůtě určené Ústavem vymezený program studií, jehož výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,
může být registrace udělena s určitými specifickými podmínkami.
- daný přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v určitých případech podáván jen za přísného lékařského dozoru, případně v nemocnici, a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou,
Tyto podmínky mohou zahrnovat následující:
- shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecně přijatými zásadami lékařské etiky,
- za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace poskytnuty, nebo
- indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují tak zřídka, že nelze od žadatele oprávněně očekávat, že poskytne úplný důkaz, nebo
Pokud v souladu s ustanovením § 32 odst. 3 zákona o léčivech žadatel prokáže, že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek použití, protože
6. DOKUMENTACE PŘEDKLÁDANÁ S ŽÁDOSTMI ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
- příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní praktického lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný přípravek jsou zatím v určitých vymezených ohledech nedostatečné.
Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumí žádosti o registraci předkládané s dokumentací, jejíž modul 4 anebo 5 sestává z kombinace zpráv o předklinických anebo klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů. Všechny ostatní moduly jsou v souladu se strukturou popsanou v části I této přílohy. Vhodnost formátu dokumentace posoudí v jednotlivých případech Ústav.
7. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI
U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy mohou být odchylně od ustanovení modulu 3 požadavky na dokumentaci k výchozím materiálům získaným z lidské krve nebo plazmy uvedené v „Informacích týkajících se výchozích materiálů a surovin“ nahrazeny základním dokumentem o plazmě (plasma master file), který může mít vystaven certifikát podle této části.
1.1 Přípravky pocházející z plazmy
1. BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
– Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí zkoušení odběrů a směsí plazmy, včetně informací o inspekcích a schválení.
– Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí odběr krve/plazmy, včetně inspekcí a schválení a epidemiologických údajů o infekcích přenosných krví.
1. Původ plazmy
– Kritéria pro výběr a vyloučení dárců krve/plazmy.
– Zavedený systém, který umožňuje sledovat cestu každého odběru od zařízení pro odběr krve/plazmy až ke konečným přípravkům a naopak.
– Charakterizace směsí plazmy.
– Zkoušení odběrů krve/plazmy a směsí na přítomnost infekčních agens, včetně informací o zkušebních metodách a v případě směsí plazmy údaje o validaci použitých zkoušek.
– Technické charakteristiky vaků pro odběr krve a plazmy, včetně informací o použitých antikoagulačních roztocích.
– Soulad s monografiemi Evropského lékopisu.
– Podmínky skladování a přepravy plazmy.
2. Jakost a bezpečnost plazmy
– Postupy pro karanténní sklad a/nebo dobu karantény.
3. Systém zavedený mezi výrobcem přípravku pocházejícího z plazmy anebo jednotkou, která zpracovává nebo frakcionuje plazmu, na jedné straně a středisky nebo zařízeními, které odebírají a zkoušejí krev/plazmu, na druhé straně, definující podmínky jejich spolupráce a schválené specifikace.
1. Obecné informace, včetně souladu s příslušnou monografií nebo monografiemi Evropského lékopisu.
2. Informace o výrobě léčivé látky: zde musí být zahrnut výrobní proces, informace o výchozích materiálech a surovinách, specifická opatření pro hodnocení bezpečnosti vůči TSE a cizím agens, stejně jako výrobní zařízení a vybavení.
3. Charakterizace léčivé látky.
4. Kontrola jakosti léčivé látky.
5. Referenční standardy a materiály.
6. Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření.
7. Stabilita léčivé látky.
1.2 Vakcíny
Dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, kromě vakcíny proti lidské chřipce, musí obsahovat základní dokument o antigenu vakcíny pro každý antigen vakcíny, který je léčivou látkou této vakcíny.
U humánních vakcín, je-li využit systém základního dokumentu o antigenu vakcíny (vaccine antigen master file), se odchylně od ustanovení pro léčivou látku nebo léčivé látky v modulu 3 použijí následující požadavky.
Pro účely této přílohy:
a) Zásady
– každá registrační dokumentace obsahující složku pocházející z lidské plazmy se musí odkázat na základní dokument o plazmě odpovídající plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina.
– základním dokumentem o plazmě se rozumí samostatný dokument oddělený od registrační dokumentace, který poskytuje veškeré podrobné informace o vlastnostech veškeré lidské plazmy použité jako výchozí materiál anebo surovina pro výrobu subfrakcí nebo mezioperačních frakcí, složek pomocných látek a léčivé látky nebo léčivých látek, které jsou součástí léčivých přípravků nebo zdravotnických prostředků;
– základní dokument o plazmě předloží žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci agentuře nebo Ústavu. Není-li žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci totožný s držitelem základního dokumentu o plazmě, zajistí, aby mu byl základní dokument o plazmě zpřístupněn za účelem předložení Ústavu. V případech podle druhé odrážky písmene c), nejde-li o specifický případ podle poslední odrážky téhož písmene, Ústav vyčká s rozhodnutím o žádosti, až agentura vydá certifikát;
– každé zařízení pro frakcionaci/zpracování lidské plazmy připraví a udržuje aktualizovaný soubor příslušných podrobných informací uvedených v základním dokumentu o plazmě;
Dále musí základní dokument o plazmě obsahovat seznam přípravků, pro které platí, ať jsou registrované nebo jsou v registračním řízení, včetně hodnocených přípravků.
b) Obsah
Základní dokument o plazmě musí obsahovat informace o plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina, zejména:
– U dosud neregistrovaných přípravků předloží žadatel o registraci Ústavu úplnou dokumentaci s přiloženým odděleným základním dokumentem o plazmě, pokud již tento dokument neexistuje.
c) Hodnocení a certifikace
– Odchylně od ustanovení druhé odrážky tohoto písmene v případech, kdy základní dokument o plazmě se týká pouze přípravků pocházejících z krve nebo plazmy, jejichž registrace je omezena na Českou republiku, vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o plazmě provede Ústav.
– Změny následně provedené v základním dokumentu o plazmě musí být hodnoceny podle podmínek a postupem stanoveným příslušným předpisem Společenství12) o posuzování změn registrace.
– Základní dokument o plazmě musí být vždy po roce aktualizován a nově certifikován.
– Základní dokument o plazmě je předmětem vědeckého a technického hodnocení, které provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody základního dokumentu o plazmě s právními předpisy Společenství, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Vydaný certifikát je použitelný v celém Společenství.
– Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o plazmě pro daný přípravek nebo dané přípravky.
– vakcína může obsahovat jeden nebo více odlišných antigenů vakcíny. Každý antigen obsažený ve vakcíně se považuje za léčivou látku;
– monovalentní vakcína je vakcína, která obsahuje jeden antigen vakcíny, jenž má vyvolat ochranu vůči jedné infekční nemoci.
– kombinovaná vakcína obsahuje alespoň dva odlišné antigeny vakcíny, které mají vyvolat ochranu vůči jedné nebo více infekčním nemocem;
– základním dokumentem o antigenu vakcíny se rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, která obsahuje veškeré důležité biologické, farmaceutické a chemické údaje ke každé z léčivých látek, jež jsou součástí této vakcíny. Samostatná část může být společná pro jednu nebo více monovalentních anebo kombinovaných vakcín předložených tímtéž žadatelem nebo držitelem rozhodnutí o registraci;
Pro účely této přílohy:
a) Zásady
Základní dokument o antigenu vakcíny musí obsahovat následující informace vyňaté z příslušné části (Léčivá látka) modulu 3 pro údaje o jakosti, jak je popsáno v části I této přílohy:
b) Obsah
Léčivá látka
– Změny obsahu základního dokumentu o antigenu vakcíny registrované ve Společenství podléhají vědeckému a technickému hodnocení prováděnému agenturou podle postupu stanoveného příslušným předpisem Společenství2). V případě pozitivního hodnocení vydá agentura certifikát shody základního dokumentu o antigenu vakcíny s právními předpisy Společenství. Certifikát je použitelný v celém Společenství.
– Odchylně od ustanovení první až třetí odrážky tohoto bodu (hodnocení a certifikace) v případech, kdy základní dokument o antigenu vakcíny se týká pouze vakcíny, jejíž registrace nebyla či nebude udělena postupem Společenství, a za předpokladu, že registrovaná vakcína obsahuje antigeny vakcíny, které nebyly hodnoceny postupem Společenství, vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o antigenu vakcíny a jeho následné změny provede Ústav.
– Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o antigenu vakcíny pro daný přípravek nebo dané přípravky.
c) Hodnocení a certifikace
– Ustanovení první odrážky se použijí i pro každou vakcínu, která sestává z nové kombinace antigenů vakcíny, bez ohledu na to, zda je nebo není jeden nebo více těchto antigenů vakcíny součástí vakcín již registrovaných ve Společenství.
– U nových vakcín, které obsahují nový antigen vakcíny, předloží žadatel Ústavu úplnou dokumentaci k žádosti o registraci, včetně všech základních dokumentů o antigenu vakcíny odpovídajících každému jednotlivému antigenu vakcíny, který je součástí nové vakcíny, pokud již základní dokument pro jednotlivý antigen vakcíny neexistuje. Vědecké a technické hodnocení každého základního dokumentu o antigenu vakcíny provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody s právními předpisy Společenství pro každý základní dokument o antigenu vakcíny, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Certifikát je použitelný v celém Společenství.
d) Uvedou se úvahy o chemické/radiochemické čistotě a jejím vztahu k biodistribuci.
Předloží se informace týkající se chemické toxicity a biodistribuce příslušného „studeného“ nuklidu.
Modul 4
Pokud jde o toxicitu po jednorázovém podání a po opakovaném podání, předloží se výsledky studií provedených v souladu s požadavky správné laboratorní praxe, pokud není odůvodněno jinak.
Studie mutagenity radionuklidu nejsou v tomto zvláštním případě považovány za užitečné.
Modul 5
Předloží se však informace prokazující klinickou prospěšnost prekurzoru radiofarmak po připojení na příslušnou molekulu nosiče.
2.2 Prekurzory radiofarmak pro účely radioaktivního značení
Klinické informace získané ze studií s použitím prekurzoru samotného nejsou považovány ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení za relevantní.
Ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení je primárním cílem předložit informace, které zohlední možné důsledky nízké účinnosti radioaktivního značení nebo in vivo rozkladu radioaktivně značeného produktu, tj. otázky týkající se účinku volného radionuklidu u pacienta. Dále se vždy předloží příslušné informace týkající se bezpečnosti při práci, tj. expozice/vystavení radiaci nemocničního personálu a životního prostředí. Zejména se předloží následující informace, jsou-li uplatnitelné:
Modul 3
Ustavení modulu 3 platí při registraci prekurzoru radiofarmak tak, jak je uvedeno výše [bod 2.1 písm. a) až i)], jsou-li uplatnitelná.
h) U kitů musí specifikace konečného přípravku obsahovat zkoušky ověření radioaktivního značení. Zahrnou se vhodné kontroly radiochemické a radionuklidové čistoty radioaktivně značené sloučeniny. Uvede se a stanoví se obsah jakéhokoliv materiálu podstatného pro radioaktivní značení.
2. RADIOFARMAKA A PREKURZORY
c) Mezi výchozí materiály patří ozařované terče.
b) Uvedou se podrobnosti o povaze radionuklidu, totožnost izotopu, pravděpodobné nečistoty, nosič, celková a měrná aktivita.
a) V souvislosti s kitem pro radiofarmaka, který má být radioaktivně značen po dodání výrobcem, se považuje za léčivou látku ta složka, která je určena jako nosič nebo k vazbě radionuklidu. Popis způsobu výroby kitu pro radiofarmaka zahrnuje též podrobnosti o výrobě kitu a podrobnosti o jeho doporučeném konečném zpracování na radioaktivní přípravek. Nezbytné specifikace radionuklidu se případně popíšou podle obecné nebo specifické monografie Evropského lékopisu. Dále se uvedou všechny sloučeniny podstatné pro radioaktivní značení. Popíše se také struktura radioaktivně značené sloučeniny.
U radionuklidů se vysvětlí příslušné jaderné reakce.
U generátoru se považují za léčivé látky jak mateřský, tak dceřinný radionuklid. Uvede se obecný popis systému společně s podrobným popisem složek, které mohou ovlivnit složení nebo jakost přípravku s dceřinným radionuklidem, a dále kvalitativní a kvantitativní údaje o eluátu nebo sublimátu.
g) Požadavek, aby byl obsah léčivých látek vyjadřován hmotností účinných částí, platí pouze pro kity pro radiofarmaka. Pro radionuklidy se vyjadřuje radioaktivita v jednotkách becquerel k danému datu a případně času s odkazem na časové pásmo. Uvede se typ záření.
2.1 Radiofarmaka
Vezme se v úvahu, že toxicita může být spojena s radiační dávkou. V diagnostice jde o následek použití radiofarmak; při léčbě jde o žádoucí vlastnost. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti radiofarmak musí zohlednit požadavky na přípravky a aspekty radiační dosimetrie. Doloží se orgánová/tkáňová expozice radiaci. Odhady absorbované radiační dávky se vypočtou podle definovaného, mezinárodně uznávaného systému podle příslušné cesty podání.
Předloží se výsledky klinických hodnocení, pokud přichází v úvahu; jestliže výsledky nejsou předloženy, uvede se odůvodnění v klinických souhrnech.
Modul 4
Modul 3
Pro účely této kapitoly se s žádostmi podle § 25 odst. 3 zákona o léčivech předloží úplná dokumentace, která musí obsahovat následující specifické podrobnosti:
Modul 5
f) U generátorů jsou požadovány podrobnosti o zkoušení mateřského a dceřinného radionuklidu. Pro eluáty generátoru musí být předloženy zkoušky pro mateřské radionuklidy a pro další složky generátorového systému.
e) Popíše se radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná aktivita.
i) Uvede se informace o stabilitě u radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy a radioaktivně značených přípravků. Doloží se stabilita radiofarmak ve vícedávkových lahvičkách během používání.
V případě, že je zahrnuto ředění, musí být tyto kroky ředění provedeny podle homeopatických výrobních postupů stanovených v příslušné monografii Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, lékopisu členského státu.
b) Kontrola výchozích materiálů
Obecné požadavky na jakost se použijí pro veškeré výchozí materiály a suroviny, stejně jako mezistupně výrobního procesu až do konečného ředění, které je zpracováno do konečného přípravku. Je-li to možné, požaduje se začlenění stanovení obsahu, pokud jsou přítomné toxické látky a pokud nelze jakost kontrolovat v konečném ředění kvůli jeho vysokému stupni. Každý krok výrobního procesu od výchozích materiálů po konečné ředění, které je zpracováno do konečného přípravku, musí být plně popsán.
Údaje a dokumentace k výchozím materiálům, tj. všem použitým materiálům včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění, zpracovaného do konečného přípravku, které jsou předkládány s žádostí, musí být doplněny dalšími údaji o homeopatické základní látce.
a) Názvosloví
Latinský název homeopatické základní látky popsaný v dokumentaci předložené s žádostí o registraci musí být v souladu s latinským názvem v Evropském lékopisu; neexistuje-li v něm tento název, v lékopisu členského státu. Případně se poskytne tradiční název nebo tradiční názvy používané v ostatních členských státech.
Modul 3
Modul 4
Ustanovení modulu 4 se použijí při zjednodušeném postupu registrace homeopatických přípravků s následujícím upřesněním. Jakákoliv chybějící informace musí být odůvodněna, např. musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože některé studie chybí.
Ustanovení modulu 3 se použijí pro dokumenty předložené při zjednodušeném postupu registrace homeopatických přípravků a při registraci specifických homeopatických přípravků s následujícími modifikacemi.
Tento oddíl stanoví specifická ustanovení pro použití modulů 3 a 4 pro homeopatické přípravky, jak jsou definovány v § 2 odst. 2 písm. g) zákona o léčivech.
3. HOMEOPATICKÉ PŘÍPRAVKY
Musí být stanovena totožnost a obsah všech toxikologicky významných složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace anebo stanovení obsahu všech toxikologicky významných složek nejsou možné, např. kvůli jejich zředění v konečném přípravku, prokáže se jakost kompletní validací výrobního procesu a procesu ředění.
Obecné požadavky na jakost se použijí pro homeopatické konečné přípravky, jakákoliv výjimka musí být žadatelem řádně odůvodněna.
c) Kontrolní zkoušky konečného přípravku
Musí být doložena stabilita konečného přípravku. Údaje o stabilitě homeopatických základních látek jsou obecně přenosné pro ředění/triturace z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo stanovení obsahu léčivé látky pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.
d) Zkoušky stability
Modul 3
S žádostmi pro rostlinné léčivé přípravky se předloží úplná dokumentace, v níž musí být zahrnuty následující specifické podrobnosti:
Při registraci rostlinného léčivého přípravku se použijí ustanovení modulu 3, včetně souladu s monografií nebo monografiemi Evropského lékopisu. Vezme se v úvahu stav vědeckých znalostí v době, kdy je žádost předložena. Zváží se následující aspekty specifické pro rostlinné léčivé přípravky:
4. ROSTLINNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Uvede se odůvodnění specifikací rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
S ohledem na analýzy šarží se předloží popis šarží a výsledky analýz šarží pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a případně rostlinný přípravek nebo rostlinné přípravky, včetně látek uvedených v lékopisu.
S ohledem na vývoj výrobního procesu se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků s přihlédnutím k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků obsažených jako léčivá látka nebo léčivé látky v rostlinném léčivém přípravku, který je předmětem žádosti.
S ohledem na validaci analytických metod se předloží informace o analytické validaci, včetně experimentálních údajů pro analytické metody použité pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinného přípravku se uvedou informace o fytochemické a fyzikálně-chemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.
Předloží se specifikace pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a případně rostlinný přípravek nebo rostlinné přípravky.
Pokud je rostlinná látka nebo rostlinný přípravek předmětem monografie, může žadatel požádat o certifikát shody udělovaný Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv.
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinné látky se uvedou informace o botanické, makroskopické, mikroskopické a fytochemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.
Předloží se informace o referenčních standardech nebo referenčních materiálech použitých pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinný přípravek se předloží informace přiměřeně popisující výrobní proces rostlinného přípravku, včetně popisu zpracování, rozpouštědel a činidel, purifikačních stupňů a standardizace.
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinnou látku se předloží informace přiměřeně popisující pěstování a sběr rostliny, včetně geografického zdroje léčivé rostliny a kultivace, sklizně, sušení a skladovacích podmínek.
1. Rostlinné látky a rostlinné přípravky
Předloží se analytické metody použité pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
Pro účely této přílohy se pojmy „rostlinné látky a rostlinné přípravky“ považují za rovnocenné pojmům „rostlinné drogy a přípravky z rostlinných drog“, jak jsou definovány v Evropském lékopisu.
K dokumentaci oddílu o výrobě rostlinného přípravku se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do výroby a zkoušení rostlinného přípravku, přichází-li v úvahu.
S ohledem na názvosloví rostlinné látky se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinné látky, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.
K dokumentaci oddílu o výrobci rostlinné látky se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého dodavatele, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do pěstování/sběru a zkoušení rostlinné látky, přichází-li v úvahu.
K dokumentaci oddílu o struktuře rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků se uvede fyzikální forma, popis složek se známou léčebnou účinností nebo markerů (molekulární vzorec, relativní molekulová hmotnost, strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie), stejně jako dalších složek.
S ohledem na názvosloví rostlinného přípravku se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinného přípravku, poměr rostlinné látky a rostlinného přípravku, rozpouštědlo nebo rozpouštědla k extrakci, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.
S ohledem na vývoj složení se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinného léčivého přípravku, přičemž se přihlédne k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinného léčivého přípravku, který je předmětem žádosti.
2. Rostlinné léčivé přípravky
– Pokud se žadatel o registraci přípravku pro vzácná onemocnění odvolává na ustanovení § 27 odst. 7 zákona o léčivech a části II bodu 1 této přílohy (dobře zavedené léčebné použití), může se systematické a dokumentované použití dané látky výjimečně odkázat na použití této látky podle § 8 odst. 3 zákona o léčivech.
5. PŘÍPRAVKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
– V případě přípravku pro vzácná onemocnění podle předpisu Společenství13) se mohou použít obecná ustanovení části II bodu 6 (výjimečné okolnosti). Žadatel pak musí odůvodnit v předklinických a klinických souhrnech důvody, pro které není možné poskytnout úplné informace, a předložit odůvodnění poměru prospěšnost/riziko daného přípravku pro vzácná onemocnění.
1. Přípravky pro moderní terapii jsou definovány v čl. 2 odst. 1 písm. a) nařízení (ES) č. 1394/2007. Žádosti o jejich registraci musí být v souladu s požadavky na formát popsaný v části I této přílohy.
Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny následující rizikové faktory: původ buněk, tzn. autologní, allogenní, xenogenní, schopnost proliferace a diferenciace a iniciace imunitní odpovědi, úroveň buněčné manipulace, kombinace buněk s bioaktivními molekulami nebo strukturálními materiály, charakter léčivých přípravků pro genovou terapii, míra schopnosti replikace u virů nebo mikroorganismů používaných in vivo, úroveň začlenění sekvencí nukleových kyselin nebo genů do genomu, dlouhodobé působení, riziko onkogenity a způsob podání nebo použití.
Pro moduly 3, 4 a 5 se použijí technické požadavky na biologické léčivé přípravky stanovené v části I této přílohy. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii popsané v oddílech 3, 4 a 5 této části přílohy upravují, jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Kromě toho byly ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii v této části přílohy stanoveny další doplňkové požadavky pro tyto přípravky.
Vzhledem ke specifické povaze léčivých přípravků pro moderní terapii je možné stanovit úroveň kvality a předklinické i klinické údaje, které mají být uvedeny v žádosti o registraci, na základě analýzy rizik a v souladu s vědeckými pokyny týkajícími se jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčivých přípravků.
Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny relevantní dostupné předklinické a klinické údaje nebo zkušenosti s jinými souvisejícími léčivými přípravky pro moderní terapii. Případné odchylky od požadavků této přílohy musí být vědecky odůvodněny v modulu 2 dokumentace k žádosti. Výše uvedená analýza rizik musí být v případě použití rovněž uvedena a popsána v modulu 2. V tomto případě je nutné uvést použitou metodiku, charakter zjištěných rizik a důsledky plynoucí z přístupu založeného na analýze rizik pro program vývoje a hodnocení a je zapotřebí popsat případné odchylky od požadavků této přílohy vyplývající z analýzy rizik.
a) obsahují buňky nebo tkáně, které byly předmětem zásadní manipulace, čímž došlo ke změně biologických vlastností, fyziologických funkcí nebo strukturálních vlastností významných pro zamýšlené klinické použití, nebo buňky nebo tkáně, které nejsou určeny k použití pro stejnou základní funkci u příjemce a dárce, nebo z takových buněk nebo tkání sestávají, přičemž za zásadní manipulace se zejména nepovažují manipulace uvedené v příloze č. 1 přímo použitelného předpisu Evropské unie19), a
a) obsahují léčivou látku, která obsahuje rekombinantní nukleovou kyselinu používanou u lidí nebo podávanou lidem k regulaci, opravě, výměně, doplnění nebo odstranění genetické sekvence, nebo z takové rekombinantní nukleové kyseliny sestává, a
b) jsou prezentovány tak, že mají vlastnosti pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku v případě onemocnění na základě farmakologického, imunologického nebo metabolického působení svých buněk nebo tkání, nebo jsou za tímto účelem používány u lidí nebo podávány lidem.
2. Definice
Pro účely této přílohy se kromě definic uvedených v nařízení (ES) č. 1394/2007 použije následující definice
2.1. léčivých přípravků pro genovou terapii18), kterými se rozumějí biologické léčivé přípravky, s výjimkou vakcín proti infekčním onemocněním, které mají následující vlastnosti:
2.2. léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii18), kterými se rozumějí biologické léčivé přípravky, které mají následující vlastnosti:
b) jejich terapeutický, profylaktický nebo diagnostický účinek se vztahuje přímo na sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny, kterou obsahují, nebo na produkt genetické exprese této sekvence,
3.2.1.5.
V případě geneticky modifikovaných buněk jsou výchozími materiály složky používané k získání geneticky modifikovaných buněk, kterými jsou výchozí materiály k produkci vektorových, vektorových a lidských nebo zvířecích buněk. Od systému banky použitého k produkci vektoru se použijí zásady správné výrobní praxe.
3.2.1.4.
V případě přípravků sestávajících z plasmidů, nevirových vektorů a geneticky modifikovaných mikroorganismů s výjimkou virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky použité k vygenerování produkční buňky, to znamená plasmid, hostitelská bakterie a banka základních buněk rekombinantních mikrobiálních buněk.
3.2.1.3.
V případě přípravků sestávajících z virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky, z nichž je virový vektor získán, to znamená matečná inokula viru či virového vektoru nebo plasmidy použité k transfekci hostitelských buněk a banka základních buněk od těchto hostitelských buněk.
Konečný léčivý přípravek sestává z geneticky modifikovaných buněk v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
Léčivá látka sestává z buněk geneticky modifikovaných jedním z přípravků popsaných v bodě 3.2.1.1.
3.2.1.2. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující geneticky modifikované buňky
3.3.2.6. referenční materiály
Pro danou léčivou látku a konečný přípravek je doložen a charakterizován referenční standard, který je pro ně podstatný a specifický.
3.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
Systém sledovatelnosti má být komplementární a slučitelný s požadavky stanovenými v zákoně č. 296/2008 Sb. o lidských tkáních a buňkách, ve znění pozdějších předpisů, a vyhláškou č. 422/2008 Sb. o stanovení bližších požadavků pro zajištění jakosti a bezpečnosti lidských tkání a buněk určených k použití u člověka, pokud jde o lidské buňky a tkáně s výjimkou krevních buněk, a v zákoně č. 378/2007 Sb. o léčivech, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy, pokud jde o lidské krevní buňky.
K žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii se uvede popis systému sledovatelnosti, který hodlá držitel rozhodnutí o registraci vytvořit a udržovat, aby zajistil možnost sledování jednotlivého přípravku a jeho výchozích materiálů a surovin včetně všech látek přicházejících do styku s buňkami nebo tkáněmi, které může obsahovat, od zdroje, přes výrobu, balení, skladování, přepravu, až po dodání do zdravotnického zařízení, kde je přípravek používán.
3. Zvláštní požadavky týkající se modulu 3
3.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
3.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství
3.4. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky
d) jsou-li k dispozici, výsledky případného posouzení zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, které provedl subjekt v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb. o zdravotnických prostředcích, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy.
b) prokázání shody zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení vlády č. 336/2004 Sb., kterým se stanoví technické požadavky na zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů, nebo shody aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení vlády č. 154/2004 Sb., kterým se stanoví požadavky na aktivní implantabilní zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů,
a) informace o volbě a zamýšlené funkci zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku s jinými složkami přípravku,
b) popis metod vývoje přípravku, popis interakce a kompatibility mezi geny, buňkami nebo tkáněmi a strukturálními složkami.
a) popis fyzikálních vlastností a účinku přípravku,
Dokumentace k registraci léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků tkáňového inženýrství splňuje, kromě požadavků stanovených v oddílech 3.2.1. a 3.2.2 části I této přílohy, požadavky na:
3.3.2. Zvláštní požadavky
Konečný léčivý přípravek se sestává z léčivé látky ve vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití a v konečné kombinaci v případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii.
3.3.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály
Materiály použité při výrobě léčivé látky, zejména kultivační média, růstové faktory, které nemají být součástí léčivé látky, se považují za suroviny.
Léčivá látka se skládá z upravených buněk nebo tkání.
Za výchozí materiály pro konečný léčivý přípravek se považují další látky, zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly a jiné složky, v kombinaci s manipulovanými buňkami, jichž jsou integrální součástí, přičemž nemusí být biologického původu.
V případě geneticky modifikovaných buněk se kromě zvláštních požadavků na léčivé přípravky pro genovou terapii použijí jakostní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.
3.2.2. Zvláštní požadavky
Kromě splnění požadavků stanovených v oddíle 3.2.1. a 3.2.2. části I této přílohy dokumentace předkládaná k žádosti o registraci léčivého přípravku pro genovou terapii obsahuje
3.2.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály
Léčivá látka sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru.
Konečný léčivý přípravek sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
3.2.1.1. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaný mikroorganismus nebo virus.
e) informace o stavu diferenciace, strukturálním a funkčním uspořádání buněk a případně vytvořené extracelulární matrici, je-li součástí zamýšlené funkce trojrozměrná struktura; daná informace je součástí charakterizace pro tyto přípravky pocházející z buněk; podle potřeby se fyzikálně-chemická charakterizace doplní předklinickými hodnoceními.
d) charakterizace dopadu biologicky aktivních molekul jako jsou růstové faktory a cytokiny a jejich interakce s jinými složkami léčivé látky, pokud jsou tyto bioaktivní molekuly součástí přípravku pocházejícího z buněk,
c) odůvodnění, pokud určité zkoušky pro propuštění nelze provést na léčivé látce nebo konečném přípravku, ale pouze na klíčových meziproduktech nebo jako zkoušky v průběhu výrobního procesu,
b) kvalitativních a pokud možno kvantitativních údajů o nečistotách souvisejících s přípravkem a nečistotách z výrobního procesu a o všech materiálech, které by mohly během výroby vyvolat přítomnost rozkládaných produktů, včetně odůvodnění rozsahu stanovení nečistot,
a) podstatné informace o charakterizaci buněčné populace nebo směsi buněk s ohledem na totožnost, čistotu, zejména cizí mikrobiální agens a buněčné kontaminanty, životaschopnost, účinnost, karyologii a tumorogenitu a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití, včetně prokázání genetické stability buněk,
b) u buněk kultivovaných přímo uvnitř matrice, nosné struktury nebo zdravotnického prostředku nebo na matrici, nosné struktuře nebo zdravotnickém prostředku, z informace o validaci procesu kultivace buněk, pokud jde o pěstování buněk, funkci a integritu kombinace.
a) z validace procesu zajišťující shodu mezi jednotlivými šaržemi a shodu procesů, funkční integritu buněk během celé výroby a přepravy až do okamžiku aplikace nebo podání a náležitý stav diferenciace, a
h) v případě nosných struktur, matric a zdravotnických prostředků, na které se vztahuje definice zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, z informace požadované v rámci oddílu 3.4. pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii.
g) z popisu a odůvodnění v případě zkoušení nějaké další látky, zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly nebo jiné složky, které jsou v kombinaci s upravenými buňkami, jichž jsou integrální součástí,
f) v případě genetické modifikace buněk z technických požadavků uvedených v oddíle 3.2.,
e) u přípravků pocházejících z buněk geneticky modifikovaných zvířat z popisu zvláštní vlastnosti buněk související s genetickou modifikací, kde se uvede podrobný popis metodiky tvorby a charakterizace transgenního zvířete,
d) v případě xenogenních přípravků pocházejících z živočišných buněk z poskytnutí informace o původu zvířat, zejména zeměpisném původu, chovu zvířat, jejich stáří, zvláštních kritériích přijatelnosti, opatřeních směřujících k prevenci a k sledování infekcí u zvířecích dárců, o zkoušení zvířat na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně přenášených mikroorganismů a virů, a informace o důkazech vhodnosti chovných zařízení,
c) v rámci validace výrobního procesu, z charakterizace léčivé látky a konečného přípravku, vývoje zkoušek, stanovení specifikací a stability, kde je nutné zohlednit potenciální variabilitu způsobenou lidskými nebo zvířecími tkáněmi a buňkami,
b) v případě směsi allogenních buněčných populací, z popisu způsobu vytváření směsí a opatření k zajištění jejich sledovatelnosti,
a) ze souhrnných informací o darování, odběru a vyšetření lidských tkání a buněk v souladu s ustanoveními zákona č. 296/2008 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a vyhlášky č. 422/2008 Sb., použitých jako výchozí materiály; pokud jsou jako výchozí materiály použity jiné než zdravé buňky nebo tkáně, zejména rakovinné tkáně, je třeba jejich použití zdůvodnit,
3.4.2. Kombinované léčivé přípravky pro moderní terapii podle čl. 2 odst. 1 písm. d) nařízení (ES) č. 1394/2007
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii jsou informace týkající se zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je integrální součástí léčivé látky nebo konečného přípravku, jež jsou podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii. Tyto informace zahrnují:
Subjekt, který provedl posouzení podle písmene d) tohoto oddílu, poskytne na vyzvání příslušného orgánu, který danou žádost posuzuje, veškeré informace související s výsledky posouzení v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy. Může se jednat o informace a dokumenty obsažené v dotčené žádosti o posouzení shody, podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii jako celku.
Pro buněčnou nebo tkáňovou část kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.3. a v případě geneticky modifikovaných buněk se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii uvedené v oddíle 3.2.
Zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek může být integrální součástí léčivé látky. V případě, že je zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek v okamžiku výroby, aplikace nebo podání konečného přípravku kombinován s příslušnými buňkami, považuje se za integrální součást konečného přípravku.
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii obsahujícího zdravotnické prostředky je
3.4.1. Léčivý přípravek pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky podle článku 7 nařízení (ES) č. 1394/2007.
c) případně prokázání souladu zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku s požadavky týkajícími se TSE stanovenými v zákoně č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění zákona č. 205/2002 Sb., a nařízení vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá nařízení vlády vydaná k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů, ve znění nařízení vlády č. 336/2004 Sb.,
Popis vývojového programu se musí týkat volby materiálů a procesů, a to zejména s ohledem na integritu buněčné populace v konečném složení.
3.3.2.5. vývojové studie
V případě pomocných látek používaných v buněčných nebo tkáňových léčivých přípravcích, zejména složky transportního média, se používají požadavky na nové pomocné látky stanovené v části I této přílohy, pokud neexistují údaje o interakcích mezi buňkami nebo tkáněmi a pomocnými látkami.
3.3.2.4. pomocné látky
3.3.2.3. charakterizaci a strategii kontroly sestávající se z
3.3.2.2. výrobní proces sestávající se
3.3.2.1. výchozí materiály sestávající se
e) u geneticky modifikovaných buněk, zhodnocení výsledků zkoušek na vlastnosti buněk před genetickou modifikací a po ní a před případnými následnými postupy zmrazení či skladování a po nich.
d) u léčivých přípravků sestávajících z plasmidů, údaje o kvantifikaci různých forem plasmidů po celou dobu použitelnosti léčivého přípravku,
c) v příslušných oddílech dokumentace popis nečistot z výrobního procesu a nečistoty související s přípravkem, zejména virové kontaminanty schopné replikace, pokud daný vektor nemá být schopen replikace,
b) údaje o genetické modifikaci, sekvenční analýze, oslabení virulence, tropismu pro zvláštní tkáně a typy buněk, závislosti mikroorganismu nebo viru na buněčném cyklu, patogenitě a vlastnostech rodičovského kmene v případě přípravků obsahujících mikroorganismus nebo virus
a) informace o všech výchozích materiálech použitých k výrobě léčivé látky, včetně přípravků nezbytných pro genetickou modifikaci lidských nebo zvířecích buněk a podle potřeby následnou kultivaci a konzervaci geneticky modifikovaných buněk, s ohledem na případnou absenci purifikačních kroků,
b) studie k potvrzení specificity a trvání působení a účinnosti v cílových buňkách a tkáních v případě, že má léčivý přípravek pro genovou terapii působit selektivně nebo cíleně.
a) Studie biodistribuce zahrnuje hodnocení persistence, clearance a mobilizace. Dále součástí studie biodistribuce je doložení údajů o riziku přenosu přes zárodečnou linii.
b) Společně s posouzením rizika pro životní prostředí jsou uvedeny údaje o hodnocení vylučování a rizika přenosu na třetí strany, není-li jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.
a) U konečného léčivého přípravku pro genovou terapii se posuzuje jeho toxicita. Kromě toho se v závislosti na typu přípravku zohlední jednotlivá zkoušení léčivé látky a pomocných látek a zhodnotí se účinek in vivo u látek odvozených od exprimované sekvence nukleové kyseliny, které nejsou určeny pro fyziologickou funkci.
b) Studie toxicity po jedné dávce mohou být kombinovány s farmakologickými a farmakokinetickými studiemi bezpečnosti, například k hodnocení persistence.
V předklinickém přehledu musí být vysvětleno a opodstatněno odůvodnění předklinického vývoje a kritéria použitá pro výběr příslušných druhů a modulů in vitro a in vivo. Zvolený zvířecí model/modely může zahrnovat zvířata se sníženou imunitou, zvířata s cíleně inaktivovaným knock-out genem, či zvířata humanizovaná nebo transgenní. Zváží se použití homologních modelů, zejména buňky myši analyzované u myší nebo modely napodobující onemocnění, především pro studie imunogenity a imunotoxicity.
Kromě požadavků uvedených v části I je obsahem dokumentace předkládané k žádosti o registraci prokázání bezpečnosti, vhodnost a biokompatibilita všech strukturálních složek jako jsou matrice, nosné struktury a zdravotnické prostředky a případných dalších látek jako jsou buněčné přípravky, biomolekuly, biomateriály a chemické látky, které jsou přítomny v konečném přípravku. Zohlední se jejich fyzikální, mechanické, chemické a biologické vlastnosti.
4.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
Z důvodu jedinečných a rozmanitých strukturálních a biologických vlastností léčivých přípravků pro moderní terapii nemusí být požadavky části I modulu 4 této přílohy ohledně farmakologických a toxikologických zkoušek léčivých přípravků vždy vhodné. Technické požadavky v oddílech 4.1., 4.2. a 4.3. níže vysvětlují, jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii byly stanoveny doplňkové požadavky.
4.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
Za účelem určení rozsahu a typu předklinických studií nezbytných ke stanovení vhodné úrovně předklinických údajů o bezpečnosti se přihlíží k charakteru a typu léčivého přípravku pro genovou terapii.
4.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství
4.3.3. Toxikologie
4. Zvláštní požadavky týkající se modulu 4
c) Studie toxicity po opakovaných dávkách jsou uvedeny v případech, že je zamýšleno opakované dávkování u lidí. Způsob a schéma podávání musí přesně odpovídat plánovanému klinickému dávkování. V případech, kdy jednorázové dávkování může u lidí způsobit prodloužené působení sekvence nukleové kyseliny, se zváží studie toxicity po opakovaných dávkách. Trvání studií může být delší než v případě standardních studií toxicity v závislosti na persistenci léčivého přípravku pro genovou terapii a očekávaných potenciálních rizicích. V tomto případě je uvedeno odůvodnění doby trvání studie.
d) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého přípravku pro genovou terapii na genotoxicitu. Nicméně standardní studie genotoxicity se provádějí pouze v případech, kdy jsou nezbytné pro zkoušky určité nečistoty nebo složky přenašeče.
e) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého přípravku pro genovou terapii na karcinogenitu. Standardní celoživotní studie karcinogenity u hlodavců se nepožadují. Nicméně musí být v závislosti na typu přípravku zhodnocen v příslušných in vivo anebo in vitro modelech in vivo / in vitro tumorogenní potenciál.
f) Reprodukční a vývojová toxicita: je doložena studií účinků na fertilitu a reprodukční funkci, studií embryonální či fetální a perinatální toxicity a studií přenosu přes zárodečnou linii, není-li jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.
g) Doplňkové studie toxicity
a) Primární farmakologickou studií je doložen průkaz koncepce. Prozkoumá se interakce přípravků pocházejících z buněk s okolní tkání.
b) Stanoví se množství přípravku potřebné k dosažení předpokládaného účinku, to je efektivní dávka a v závislosti na typu přípravku frekvence podávání.
c) Zohlední se sekundární farmakologické studie ke zhodnocení potenciálních fyziologických účinků, které nesouvisí s předpokládaným léčebným účinkem léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii a přípravku tkáňového inženýrství nebo dalších látek, neboť kromě sledování bílkoviny může dojít k vyloučení biologicky aktivních molekul, nebo sledovaná bílkovina může mít nežádoucí cílová místa.
a) Konvenční farmakokinetické studie k hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování se nepožadují, pokud jsou vyhodnoceny parametry jako životaschopnost, délka života, distribuce, růst, diferenciace a migrace, není-li jejich nehodnocení řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.
b) V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků tkáňového inženýrství, které produkují systémově aktivní biomolekuly, se zhodnotí distribuce, trvání a úroveň exprese těchto molekul.
a) U konečného léčivého přípravku se posuzuje jeho toxicita. Zohlední se jednotlivá zkoušení léčivé látky, pomocných látek, dalších látek a případných nečistot z výrobního procesu.
b) V případě, že je trvání pozorování delší než v případě standardních studií toxicity, zohlední se rovněž očekávaná životnost léčivého přípravku, společně s jeho farmakodynamickým a farmakokinetickým profilem. V tomto případě je uvedeno odůvodnění doby trvání studie.
c) Konvenční studie karcinogenity a genotoxicity se požadují, pouze v souvislosti s tumorogenním potenciálem přípravku.
d) Doloží se výzkum na potenciální imunogenní a imunotoxické účinky léčivého přípravku.
e) V případě přípravků pocházejících z buněk a obsahujících zvířecí buňky je třeba vyřešit související specifické otázky týkající se bezpečnosti, jako je přenos xenogenních patogenů na člověka.
Součástí studie na toxicitu je doložení výzkumu potenciálních imunogenních a imunotoxických účinků.
2. Imunogenita a imunotoxicita:
Pro každý léčivý přípravek pro genovou terapii se poskytnou studie integrace, pokud není neposkytnutí těchto studií vědecky odůvodněno, například protože sekvence nukleových kyselin neproniknou do buněčného jádra. Studie integrace se provedou v případě léčivých přípravků pro genovou terapii, u nichž se sice neočekává schopnost integrace, avšak údaje o biodistribuci naznačují riziko přenosu přes zárodečnou linii.
1. Studie integrace:
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivých přípravků pro genovou terapii je
4.2.1. Farmakologie
4.2.2. Farmakokinetika
4.2.3. Toxikologie
4.3.1. Farmakologie
4.3.2. Farmakokinetika
a) studie o působení in vitro a in vivo týkající se navrženého léčebného použití farmakodynamické studie pro průkaz koncepce, s použitím modelů u příslušných druhů zvířat, které mají prokázat, že sekvence nukleové kyseliny dosáhne svého zamýšleného cíle, tj. cílového orgánu nebo buněk a uskuteční svou zamýšlenou funkci, tzn. úroveň exprese a funkční působení. V rámci studie se poskytnou údaje o trvání účinku sekvence nukleové kyseliny a o navržených schématech dávkování v klinických studiích,
5.3.3. Studie bezpečnosti
Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:
a) výskytem vektoru schopného replikace;
c) farmakokinetické studie léčivého přípravku a funkčních skupin odpovědných za expresi genů zejména exprimované bílkoviny nebo reprezentativní „podpisové“ genomové sekvence.
b) studie biodistribuce;
5.4.1. Farmakokinetické studie
Pokud pro přípravky tkáňového inženýrství nejsou relevantní konvenční farmakokinetické studie, je nutné se v průběhu klinického vývoje zabývat biodistribucí, persistencí a rozkladem složek přípravků tkáňového inženýrství.
5.4.2. Farmakodynamické studie
Farmakodynamické studie jsou navrženy a uzpůsobeny vždy s ohledem na specifické vlastnosti přípravků tkáňového inženýrství, které jsou doloženy údaji o průkazu koncepce a kinetice přípravku k dosažení zamýšlené regenerace, reparace nebo výměny. Vhodné farmakodynamické markery související se zamýšlenou funkcí a strukturou se zohlední.
5.4.3. Studie bezpečnosti
Použije se oddíl 5.3.3.
c) onkogenní transformací a věrností buněk či tkání k příslušné linii.
b) ektopickým přihojením;
a) studie vylučování k řešení otázky vylučování léčivých přípravků pro genovou terapii;
5. Zvláštní požadavky týkající se modulu 5
5.4. Zvláštní požadavky na přípravky tkáňového inženýrství
5.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii
5.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
5.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
a) distribucí a přihojením po podání;
d) neoplastickou proliferací způsobenou inzerční mutagenicitou.
c) přeskupením stávajících genomových sekvencí;
b) výskytem nových kmenů;
5.3.2. Biodistribuce, persistence a dlouhodobé přihojení složek léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii.
V průběhu klinického vývoje je nutné se zabývat biodistribucí, persistencí a dlouhodobým přihojením složek léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii.
V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku založen na produkci definovaných aktivních molekul, je nutné se zabývat farmakokinetickým profilem, zejména distribucí, trváním a úrovní exprese těchto molekul, pokud je to možné.
5.3.1. Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku založen na produkci definovaných aktivních molekul.
5.2.3. Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:
5.2.2. Farmakodynamické studie u lidí
Farmakodynamické studie u lidí se musí zabývat expresí a funkcí sekvence nukleové kyseliny po podání léčivého přípravku pro genovou terapii.
Farmakokinetické studie u lidí zahrnují následující aspekty:
5.2.1. Farmakokinetické studie u lidí
5.1.8. V případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii jsou studie bezpečnosti a účinnosti navrženy a prováděny pro kombinovaný přípravek jako celek.
5.1.7. V plánu řízení rizik je uvedena strategie dlouhodobého sledování bezpečnosti a účinnosti.
5.1.6. Účinnost navržených indikací je podložena příslušnými výsledky z klinických studií s využitím klinicky významných parametrů pro zamýšlené použití. V určitých klinických podmínkách může být požadován důkaz dlouhodobé účinnosti a poskytnutí strategie hodnocení dlouhodobé účinnosti.
5.1.5. Volba dávek a rozvrh použití jsou stanoveny na základě studií dávkování.
5.1.4. V průběhu klinického vývoje je třeba vyhodnotit rizika vyplývající z potenciálních infekčních agens nebo použití materiálu živočišného původu a přijmout opatření ke snížení takových rizik.
5.1.3. Pokud se vzhledem k charakteru léčivých přípravků pro moderní terapii jejich výrobní proces v průběhu klinického vývoje změní, mohou být vyžádány doplňkové studie k prokázání srovnatelnosti.
Pokud zdravotnické prostředky použité během chirurgických zákroků k aplikaci, implantaci nebo podání léčivého přípravku pro moderní terapii by mohly mít dopad na účinnost nebo bezpečnost léčivého přípravku pro moderní terapii, je třeba poskytnout informace o těchto zdravotnických prostředcích.
5.1.2. Pokud klinická aplikace léčivých přípravků pro moderní terapii vyžaduje zvláštní souběžnou léčbu a zahrnuje chirurgické zákroky, léčebný postup se zhodnotí a popíše jako celek, včetně informace o standardizaci a optimalizaci těchto postupů během klinického vývoje.
Stanoví se specifická odborná způsobilost nutná k provedení aplikace, implantace, podání nebo navazujících opatření. Podle potřeby se doloží plán proškolení zdravotnických pracovníků ohledně postupů použití, aplikace, implantace nebo podání těchto přípravků.
5.1.1. Zvláštní požadavky v tomto oddíle části IV jsou doplňkovými požadavky k požadavkům stanoveným v modulu 5 v části I této přílohy.