ČÁST 2: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ/MIKROBIOLOGICKÉ INFORMACE (JAKOST)
Všechny zkušební postupy musí splňovat nezbytná kritéria pro analýzu a kontrolu jakosti výchozích surovin a konečného přípravku a musí být validovány. Předloží se výsledky validačních studií. Uvede se dostatečně podrobně popis veškerých zvláštních přístrojů a zařízení, které mohou být použity, popřípadě se přiloží nákres. Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy.
V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopisu nebo lékopisu členského státu může být tento popis nahrazen přesným odkazem na daný lékopis.
Pokud je to možné, použije se chemický a biologický referenční materiál Evropského lékopisu. Pokud jsou použity jiné referenční přípravky a standardy, musí být uvedeny a podrobně popsány.

A. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH

1. Kvalitativní údaje
„Kvalitativními údaji“ o všech složkách imunologického veterinárního přípravku se rozumí označení nebo popis:
- léčivé látky či léčivých látek,
- složek adjuvans,
- složek pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně konzervačních látek, stabilizátorů, emulgátorů, barviv, látek pro úpravu chuti a vůně, identifikátorů atd.,
- složek lékové formy podávané zvířatům.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o obalu a popřípadě o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude imunologický veterinární přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány. Pokud daný prostředek není dodáván s imunologickým veterinárním přípravkem, musí být poskytnuty důležité informace o tomto prostředku, pokud jsou nezbytné pro hodnocení přípravku.

2. Obvyklá terminologie (názvosloví)
Obvyklou terminologií, která se použije při popisu složek imunologických veterinárních přípravků, se bez dotčení ostatních ustanovení § 26 odst. 5 písm. b) zákona rozumí:
- v případě látek uvedených v Evropském lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu jednoho z členských států, hlavní název příslušného článku,, který bude závazný pro všechny takové látky, s odkazem na daný lékopis,
- v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být provázen jiným nechráněným názvem, nebo pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o původu a způsobu přípravy, s případným doplněním jakýchkoli jiných důležitých podrobností,
- v případě barviv označení "E" kódem, který je jim přidělen podle jiného právního předpisu^13a).

3. Kvantitativní údaje
Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivých látkách imunologického veterinárního přípravku je nezbytné, kdykoliv je to možné, uvádět počet organismů, obsah specifikovaných bílkovin, hmotnost, počet mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické aktivity, a to buď v jednotce lékové formy / dávky, nebo v jednotce objemu, a s ohledem na adjuvans a složky pomocných látek uvádět hmotnost nebo objem každé z nich s náležitým přihlédnutím k podrobnostem stanoveným v oddíle B.
Pokud byla definována mezinárodní jednotka biologické aktivity, použije se tato jednotka.
Jednotky biologické aktivity, pro které neexistují žádné veřejně dostupné údaje, se vyjádří tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o aktivitě látek, např. uvedením imunologického efektu, na kterém je založena metoda pro stanovení dávky.

4. Vývoj přípravku
Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek a vnitřního obalu, doložené vědeckými údaji o vývoji přípravku. Uvede se nadsazení s jeho odůvodněním.

B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle § 26 odst. 5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí obsahovat alespoň:
- různé stupně výroby (včetně výroby antigenu a postupů purifikace), aby bylo možné posoudit opakovatelnost výrobního postupu a rizika nežádoucího ovlivnění konečných přípravků, jako je mikrobiologická kontaminace. Musí být prokázána validace klíčových stupňů výrobního postupu a validace výrobního postupu jako celku s výsledky validačních studií u tří po sobě následujících šarží vyrobených za použití popsaného způsobu výroby,
- v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se bezpečnostních opatření přijatých k zajištění homogenity a shody mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku,
- uvedení všech látek s uvedením stupně výroby, při kterém jsou použity, včetně těch, které nelze v průběhu výroby získat nebo které nejsou obsaženy v konečném přípravku,
- podrobnosti o homogenizaci (blendování), s uvedením kvantitativních údajů o všech použitých látkách,
- uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků pro kontrolní zkoušky v průběhu výroby.

C. VÝROBA A KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN
Pro účely tohoto odstavce se "výchozími surovinami" rozumějí všechny složky použité pro výrobu imunologického veterinárního přípravku. Kultivační média sestávající z několika složek použitá pro výrobu léčivé látky se považují za jednu výchozí surovinu. Nicméně kvalitativní a kvantitativní složení jakéhokoli kultivačního média musí být předloženo, pokud se orgány domnívají, že tyto informace jsou důležité pro jakost konečného přípravku a jakákoli případná rizika. Pokud jsou pro přípravu těchto kultivačních médií použity suroviny živočišného původu, musí být uvedeny použité druhy zvířat a tkání.
Registrační dokumentace musí obsahovat specifikace, informace o zkouškách, které mají být provedeny za účelem kontroly jakosti všech šarží výchozích surovin, a výsledky pro šarži pro všechny použité složky a musí být předložena v souladu s následujícími ustanoveními.

1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisu
Pro všechny výchozí suroviny, které jsou uvedeny v Evropském lékopisu se použijí články uvedeného lékopisu.
Pokud jde o ostatní látky, může každý členský stát požadovat dodržování svého vlastního národního lékopisu s ohledem na přípravky vyráběné na jeho území.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států, považují se ustanovení § 26 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na daný lékopis.
Barviva ve všech případech splňují vždy požadavky stanovené v Hlavě VIII této přílohy.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopisu, musí být předložen důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost podle daného lékopisu.
V případech, kdy by specifikace nebo jiná ustanovení uvedená v článku Evropského lékopisu nebo v lékopisu členského státu mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, mohou příslušné orgány požadovat od žadatele o registraci vhodnější specifikace. Údajná nedostatečnost musí být oznámena orgánům odpovědným za dotyčný lékopis.
V případech, kdy není výchozí surovina popsána ani v Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s článkem lékopisu třetí země; v takových případech předloží žadatel kopii takového článku, v případě potřeby společně s validací zkušebních postupů obsažených v článku a popřípadě s překladem.
Jsou-li používány výchozí suroviny živočišného původu, musí být v souladu s příslušnými články včetně obecných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu. Prováděné zkoušky a kontroly musí být přiměřené s ohledem na výchozí surovinu.
Žadatel předloží dokumentaci k tomu, aby prokázal, že výchozí suroviny a výroba veterinárního přípravku jsou v souladu s požadavky Pokynu pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s požadavky odpovídajícího článku Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského lékopisu.

2.1 Výchozí suroviny biologického původu
Popis se uvede formou článku (monografie).
Výroba vakcín musí být vždy, když je to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných inokulech. Pro výrobu imunologických veterinárních přípravků obsahujících séra musí být uveden původ, obecný zdravotní a imunologický stav zvířat, od kterých jsou získávána, a definovány použité směsi surovin.
Původ, včetně zeměpisné oblasti, a veškeré kroky prováděné s výchozími surovinami se popíší a dokumentují. V případě geneticky upravených výchozích surovin musí tyto informace obsahovat podrobnosti, jako je popis výchozích buněk a kmenů, konstrukce expresního vektoru (název, původ, funkce replikonu, promotor, další regulační mechanismy), kontrola účinné inzerce sekvence DNA nebo RNA, oligonukleotidové sekvence plazmidového vektoru v buňkách, plazmid použitý pro kotransfekci, přidané nebo deletované geny, biologickou aktivitu konečného konstruktu a exprimovaných genů, počet kopií a genetická stabilita.
Inokula, včetně buněčných inokul a surového séra pro výrobu imunních sér, musí být zkoušena na identitu a přítomnost cizích agens.
Musí být předloženy informace týkající se všech použitých látek biologického původu ve všech stupních výrobního procesu. Tyto informace zahrnují:
- podrobnosti o zdroji surovin,
- podrobnosti o veškerých prováděných úpravách, purifikaci a inaktivaci, společně s údaji o validaci těchto postupů a kontrolách prováděných v průběhu výroby,
- podrobnosti o všech zkouškách na kontaminaci prováděných u každé šarže látky.
Pokud je zjištěna přítomnost nebo existuje podezření na přítomnost cizích agens, musí být příslušná surovina vyřazena z výroby nebo použita za velmi výjimečných okolností, pouze když další zpracování přípravku zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci; odstranění popřípadě inaktivace těchto cizích agens musí být prokázány.
Pokud jsou použita buněčná inokula, musí být prokázáno, že buněčné charakteristiky zůstávají nezměněny až do nejvyšší pasáže použité pro výrobu.
V případě živých oslabených vakcín musí být předložen důkaz stability dosaženého oslabení inokula.
Musí být předložena dokumentace prokazující, že inokula, buněčná inokula, šarže séra a jiné suroviny pocházející z druhů zvířat relevantních pro přenos TSE jsou v souladu s požadavky Pokynu pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s požadavky příslušného článku Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského lékopisu.
Pokud to požaduje příslušný orgán, předloží se vzorky biologické výchozí suroviny nebo činidel použitých ve zkušebních postupech, aby mohl tento orgán zajistit provedení kontrolních zkoušek.

2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopisu

2.2 Výchozí suroviny, které nemají biologický původ
Popis se uvede formou článku (monografie) s následujícími náležitostmi:
- název výchozí suroviny splňující požadavky oddílu A bodu 2 musí být doplněn všemi obchodními nebo vědeckými synonymy,
- popis výchozí suroviny uvedený formou podobnou té, která je používána v popisné části látek v Evropském lékopisu,
- funkce výchozí suroviny,
- způsob identifikace,
- všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby, maximální doba skladování.

D. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ V PRŮBĚHU VÝROBNÍHO PROCESU

1. Registrační dokumentace obsahuje vždy údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které jsou prováděny při výrobě ve stádiu meziproduktu za účelem ověření souladu výrobního procesu a konečného přípravku.

2. V případě inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín musí být inaktivace či detoxikace zkoušeny v každém výrobním cyklu bezprostředně po proběhnutí procesu inaktivace či detoxikace a po neutralizaci, pokud nastane, avšak před dalším stupněm výroby.

E. KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
U všech zkoušek se pro účely hodnocení jakosti uvede s dostatečně přesnými podrobnostmi popis metod analýzy konečného přípravku.
Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku. Pokud existují příslušné lékopisné články a pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než ty, které jsou uvedeny v článcích Evropského lékopisu nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu členského státu, musí být předložen důkaz, že konečný přípravek by splňoval požadavky na kvalitu stanovené příslušným lékopisem pro příslušnou lékovou formu, pokud by byl zkoušen podle příslušných článků. V žádosti o registraci se uvedou zkoušky, které jsou prováděny na reprezentativních vzorcích každé šarže konečného přípravku. Musí být uvedena četnost zkoušek, které nejsou prováděny u každé šarže. Uvedou se limity pro propouštění.
Pokud je to možné, používá se chemický a biologický referenční materiál Evropského lékopisu. Jestliže jsou používány jiné referenční přípravky a standardy, musí být uvedeny a podrobně popsány.

1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Zkoušky obecných vlastností, se vždy, když je to možné, týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních nebo chemických zkoušek, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, viskozita atd. Pro každou z těchto vlastností musí žadatel pro každý jednotlivý případ určit specifikace s odpovídajícími mezemi spolehlivosti.

2. Totožnost léčivé látky či léčivých látek
Pokud je to nezbytné, provede se zvláštní zkouška totožnosti.

3. Titr či síla šarže
U každé šarže se provede kvantifikace léčivé látky, která prokáže, že každá šarže obsahuje odpovídající sílu nebo titr k zajištění bezpečnosti a účinnosti.

4. Identifikace a stanovení obsahu adjuvans
V konečném přípravku se ověří množství a povaha adjuvans a jeho složek v rozsahu dostupných zkušebních postupů.

5. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Pokud je to nutné, pomocná látka či pomocné látky podléhají alespoň zkouškám totožnosti.
Provedení zkoušky pro horní a spodní limit je povinné pro konzervační látky. Provedení zkoušky pro horní limit je povinné pro jakoukoliv jinou pomocnou látku, která může být příčinou nežádoucího účinku.

6. Zkoušky bezpečnosti
Kromě výsledků zkoušek předložených v souladu s částí 3 této hlavy (zkoušky bezpečnosti) musí být předloženy údaje o zkouškách bezpečnosti šarže. Tyto zkoušky spočívají nejlépe ve studiích předávkování prováděných alespoň u jednoho z nejcitlivějších cílových druhů zvířat a alespoň doporučenou cestou podání, která představuje největší riziko. Od rutinního používání zkoušky bezpečnosti šarže může být v zájmu dobrých životních podmínek zvířat upuštěno, pokud byl vyroben dostatečný počet po sobě následujících výrobních šarží, které tuto zkoušku splnily.

7. Zkouška na sterilitu a čistotu
Provedeny musí být odpovídající zkoušky k prokázání nepřítomnosti kontaminace cizími agens nebo jinými látkami podle povahy imunologického veterinárního přípravku, způsobu a podmínek výroby. Pokud je rutinně u každé šarže používáno méně zkoušek, než vyžaduje příslušný Evropský lékopis, prováděné zkoušky musí být zásadní pro prokázání shody s článkem. Je nutné předložit důkaz o tom, že pokud by imunologický veterinární přípravek byl podroben všem zkouškám v souladu s článkem lékopisu splňoval by požadavky takového článku.

8. Zbytková vlhkost
Každá šarže lyofylizovaného přípravku musí být zkoušena na obsah zbytkové vlhkosti.

9. Inaktivace
U inaktivovaných vakcín se na přípravku v konečném vnitřním obalu provede zkouška k ověření inaktivace, pokud tato zkouška nebyla provedena v pokročilém stupni výrobního postupu.

F. SHODA MEZI JEDNOTLIVÝMI ŠARŽEMI
K tomu, aby bylo zajištěno, že kvalita přípravku je u jednotlivých šarží shodná, a aby byla prokázána shoda se specifikacemi, musí být předložen úplný protokol tří po sobě následujících šarží, který obsahuje výsledky všech zkoušek provedených během výroby a u konečného přípravku.

G. ZKOUŠKY STABILITY
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci § 26 odst. 5 písm. f) a h) zákona se předkládají v souladu s následujícími požadavky.
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byla stanovena doba použitelnosti navržená žadatelem. Tyto zkoušky musí být vždy studiemi prováděnými v reálném čase; musí být provedeny u dostatečného počtu šarží vyrobených v souladu s popsaným výrobním postupem a u přípravků skladovaných v konečném vnitřním obalu či konečných vnitřních obalech; tyto zkoušky zahrnují biologické a fyzikálně-chemické zkoušky stability.
Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrhovanou dobu použitelnosti za všech navrhovaných podmínek skladování.
V případě přípravků podávaných v krmivu musí být rovněž uvedeny informace o době použitelnosti přípravku v různých stádiích přimíchání do krmiva, pokud je vmícháván v souladu s doporučenými pokyny.
Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován, nebo je podáván v pitné vodě, předloží se podrobnosti o navrhované době použitelnosti přípravku rekonstituovaného v souladu s doporučením. Předloží se údaje dokládající navrhovanou dobu použitelnosti rekonstituovaného přípravku.
Údaje o stabilitě získané u kombinovaných přípravků mohou být použity jako předběžné údaje pro deriváty obsahující jednu či více stejných složek.
Navrhovaná doba použitelnosti při používání musí být odůvodněna.
Prokázána musí být účinnost jakéhokoli systému konzervace.
Informace o účinnosti konzervačních látek u jiných podobných imunologických veterinárních přípravků od stejného výrobce mohou být dostačující.

H. DALŠÍ INFORMACE
Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se jakosti imunologického veterinárního přípravku, které nejsou obsaženy v předcházejících oddílech.